Mammalian genomes are littered with such AREs[Ancient Repetitive Elements], with roughly 45 percent of the human genome made up of such genetic flotsam and jetsam.
Collins, F. S. 2006. The Language of God. p.136
جينومات الثدييات مليئة بالادخالات الفيروسية القديمة.حوالى نصف الجينوم يتكون من شظايا و بقايا عمليات الادخال الفيروسى
-التطورى المؤمن و رئيس مشروع قراءة الجينوم البشرى فرانسيس كولنز – كتاب لغة الاله
Our genome is littered with repetitive sequences that have been inserted during a series of ancient assaults by various families of DNA parasites. Once they gain access to the genome, these “jumping genes” are capable of making copies of themselves, and then inserting those copies randomly throughout the genome. Roughly 50 percent of the human genome has had this history. However, in a nice demonstration of how natural selection can operate on all sorts of opportunities, a small fraction of these jumping genes have actually landed in a place where they have provided some advantage to the host. Thus, even some DNA we used to call “junk” is useful.
Francis Collins, The Language of Life: DNA and the Revolution in Personalized Medicine, pp. 9-10
ان الجينوم ملئ بالعناصر المتكررة الناتجة عن هجمات فيروسية قديمة. هذه الجينات القافزة تنسخ نفسها صنعة نسخ مكررة بشكل عشوائى فى الجينوم و لكن بعضها قد يدخل بالصدفة فى مكان يجعله مفيدا فيعمل عليه الانتخاب الطبيعى لذا فحتى "بعض" الخردة قد يكون مفيدا
-فرانسيس كولنز - كتاب لغة الحياة
In marked contrast to the prevailing wisdom, ENCODE chromatin and transcription studies now suggest that a large number of transposable elements encode highly cell type-selective regulatory DNA that controls not only their own cell-selective transcription, but also those of neighboring genes. Far from an evolutionary dustbin, transposable elements appear to be active and lively members of the genomic regulatory community, deserving of the same level of scrutiny applied to other genic or regulatory features
John Stamatoyannopoulos, “What does our genome encode?” Genome Research, 22:1602-1611 (2012).
على العكس من الصورة السائدة لقد أشارت أبحاث انكود الى أن عددا ضخما من العناصر المتنقلة تشفر تعليمات تنظيمية خاصة بخلايا محددة و هذه لا تتحكم فى عمل العنصر المتنقل فقط بل الجينات المجاورة له أيضا. ان هذه العناصر بعيدة تماما عن أن تكون مخلفات تطورية بل هى مكونات فاعلة فى شبكة تنظيم الجينوم و يجب الاهتمام بدراستها بدقة كسائر العناصر التنظيمية الأخرى
-من واحدة من المقالات التى استعرضت نتائج مشروع انكود و اكتشافاته
Transposable elements (TEs) account for at least 50% of the human genome. They constitute essential motors of evolution through their ability to modify genomic architecture, mutate genes and regulate gene expression...As a consequence, mobile elements and their controllers exert a marked influence on transcriptional networks in embryonic stem cells and a variety of adult tissues. The emerging picture is not that of a simple arms race but rather of a massive and sophisticated enterprise of TE domestication for the evolutionary benefit of the host...The predominant role of EREs and their controlling mechanisms in shaping the genomic architecture of their hosts and in regulating many aspects of their biology, from early development to metabolism and from immune responses to behavior,
Marc Friedli, Didier Trono "The Developmental Control of Transposable Elements and the Evolution of Higher Species" Annual Review of Cell and Developmental Biology Vol. 31:429-451 (Volume publication date November 2015)
ان هذه العناصر النقالة تمثل نصف الجينوم و هى محركات تطورية لا غنى عنها فهى تعدل هيكل الجينوم و تشفير الجينات و تنظم عملها. انها تؤثر على الشبكات التنظيمية فى الخلايا الجنينية و الأنسجة الناضجة. ان الصورة ليست مجرد سباق بين العدوى و الكائن بل عملية توظيف دقيقة و واسعة النطاق. انها تشكل الجينوم و تؤثر على مجالات عديدة من النمو الى توليد الطاقة الى المناعة الى السلوك
-من مراجعة للأدوار الكبيرة التى اتضح أن "بقايا العدوى" تلعبها فى الكائنات الحية
Michael I. Robson & Stefan Mundlos "Jumping retroviruses nudge TADs apart" Nature Genetics volume 51, pages1304–1305 (2019)
شكل توضيحى من مجلة نيتشر العلمية لبعض الأدوار المكتشفة لهذه التسلسلات الشبيهة بالفيروسات
تحدثنا فى مقال سابق عن الوظائف الكثيرة المكتشفة للينقولات (عناصر الحمض النووى المتنقلة و التى منها ما يتحرك بطريقة النسخ العكسى/الراجع retrotransposition حمض نووى-رنا-حمض نووى بدلا من حمض نووى-رنا-بروتين) و التى يصر التطوريون على التشغيب بكونها فيروسات استأنسها الجينوم و رأينا أنها عناصر وظيفية هامة و لكن نوع معين منها أسموه الفيروسات الارتجاعية/القهقرية Endogenous Retroviruses/ERVs بسبب احتواءه على جينات شبيهة بالفيروسات. الان و بغض النظر عن أى تعقيد فى التصنيفات ضع فى رأسك هذه الحقيقة الواضحة من مقال الينقولات: الجينوم يستخدم عناصر متنقلة بشكل وظيفى و هى ليست جينات ميتة أو بقايا أو خردة كما كان يزعم التطوريين بل ثبتت لها الكثير من الوظائف كما وضحنا و حتى ما يبدو منها تالفا ترجح بعض الأبحاث أنه من بقايا عملية تكيف/مواجهة ضغط بيئى قديمة لم تعد مطلوبة اليوم للكائن. هذا وحده يتعارض مع حجة المصمم الذى لن يملأ تصميماته بالخردة الفيروسية الا أن التطوريون يصرون على أن تشابه هذه الجينات مع جينات الفيروسات هو بالتأكيد دليل ادخال فيروسى.
تضم هذه العائلة الكثير من التسلسلات التى يستخدمها الفيروس للتشفير لبروتيناته و غلافه الخارجى (الظرف) envelope و الحجيرة/القشرة البروتينية التى تحتوى مادته الوراثية capsid كما تضم أيضا تسلسلات مكررة repeats تعتبر علامة مميزة لادخال الفيروس نفسه فى الحمض النووى. هذه الفيروسات عادة ما تتكون مادتها الوراثية من رنا RNA و تحمل معها انزيمات لتنسخ نفسها الى حمض نووى DNA و انزيمات لتدخل نفسها فى جينوم الكائن و قد وجدنا اثارا لكل هذا و هنا يقول لنا التطوريون: أى مصمم هذا الذى يقوم بوضع تسلسلات غير وظيفية و بقايا عدوى فيروسية غير وظيفية بل قد تكون ضارة فى تصميماته بل و فى نفس الأماكن؟ ان هذا دليل على التطور من سلف مشترك. هل المصمم المزعوم يخدعنا؟ هل يحاول الايحاء لنا بالتطور؟ ألم يجد جينات و تسلسلات مادة وراثية أخرى يستخدمها غير تلك الشبيهة بالفيروسات؟
تخيل معى الموقف الاتى: شركة تنتج تطعيما أو مصلا فيروسيا كمصل فيروس كورونا مثلا و الذى بطبيعته سيحتوى على مواد شبيهة بتسلسلات الفيروس ليتدرب الجهاز المناعى على صدها فيخرج عليك شخص يؤكد أنه لا يوجد تصميم فى المصل بل هو عدوى فيروسية انتشرت فى الشركة و دليله: ألم تجد الشركة مصلا غير ذلك الشبيه بالفيروس؟!
شخصا ذهب ليشترى دواءا صنعته واحدة من كبريات شركات الأدوية فاكتشف أنه يحتوى على مضاد حيوى كالبنسلين الذى تنتجه الفطريات أو التتراسيكلين و الستربتومايسين streptomycin/tetracycline اللذان تنتجهما البكتيريا فما كان منه الا أن استنتج فورا أن الدواء غير مصمم و أنه نتيجة عدوى بكتيرية أو فطريات انتشرت فى المكان و أن الشركة تخدعنا. ألم تجد الا ما يشبه منتجات الفطريات و البكتيريا؟
هل سمعت عن CRISPR/CAS كرسبر/كاز واحدة من أدوات الهندسة الوراثية؟
Cong L, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339(6121):819-823.
Koonin EV, et al. Discovery of Diverse CRISPR-Cas Systems and Expansion of the Genome Engineering Toolbox. Biochemistry. 2023.
المنظومة بالكامل مبنية على مكونات بكتيرية (و بالمناسبة أحدها مخزن معلومات يعتمد على التكرارات Repeats و الرنا غير المشفر للبروتين و اللذان طالما أقسم التطوريون برأس داروين أنهما خردة). تخيل شخصا ينكر وجود تصميم فى عمليات الهندسة الوراثية لأن مكونات منظومة كرسبر/كاز المستخدمة فيها بكتيرية و يصر أنها مجرد عدوى بكتيرية انتشرت على بعض الأدوات. هل يحاول العلماء خداعنا؟ ألم يجدوا غير انزيم بكتيرى يستخدموه؟
من الممكن أن نستمر و نضرب أمثلة أكثر توضح مدى سخف هذا المنطق و لكن أعتقد أن النقطة قد وضحت. المصمم لا يحاول أن يخدعك من يحاول أن يخدعك هو من يحاول أن يوحى اليك بأن كل شئ و أى شئ يوحى بالتطور حتى لو لم يكن يوحى بذلك. عندما يستخدم أى مصمم أداة ما أو مكونا ما فهو يستخدمها لأنها مطلوبة للوظيفة و لا يفرض على نفسه "اعادة اختراع العجلة" كلما احتاج شيئا دائريا بل يعيد استخدام العجلة. فهل الوظائف الخلوية تتطلب أشياءا قد تكون مشتركة مع الوظائف الفيروسية؟ فلنرى
المبحث الأول: ما الذى يفعله جين الظرف ENV الفيروسى فى الجينوم؟
هو جين يصنع الغلاف الخارجى للفيروس أو الظرف envelope كما يسمى أحيانا و قد تم العثور على مثله فى جينات الكائنات الحية و هنا طبعا خرج علينا التطوريون مؤكدين أن السبب الوحيد لوجود جينات تنتج غلاف الفيروس الخارجى هو أنها بقايا عدوى. لحظة واحدة. ما الذى يفعله الفيروس بهذا الجين بالضبط؟ انظر كيف يخترق الفيروس الخلية.
من أساليب اختراق الفيروس للخلية أن يقوم بدمج ظرفه الخارجى فى غشاء الخلية ليخترقها بل و بعد سيطرته على الخلية و استخدامها فى انتاج بروتيناته تؤدى بروتيناته التى تصل الى الغشاء الى اندماج الخلية مع خلايا مجاورة فيسهل عليه اختراقها. هل تحتاج الكائنات الحية الى وظيفة دمج الخلايا معا. طبعا تحتاج اليها فالكثير من حويصلات النقل vesicles التى تستخدمها الخلية تحتاج فى مرحلة ما الى الاندماج مع الغشاء لافراز محتوياتها الى الخارج أو لادخال "شحنة" الى الداخل
"FedEx for your cells: this biological delivery service could treat disease" Nature (19 September 2023)
هل سمعت عن المشيمة؟ انها تلك الطبقة التى تنشأ أثناء الحمل لتصنع منطقة تبادل بين الجنين و الأم يعبر من خلالها الغذاء و الأكسجين و هى تنشأ أيضا باندماج الخلايا مع بعضها البعض لتصنع syncytium كيان كبير متعدد النوى. اذن فهناك وظائف كثيرة يمكن أن يحتاج فيها الكائن الحى الى جينات و بروتينات تقوم بدمج الأغشية مع بعضها البعض لا أن هذه بقايا عدوى فيروسية و قد وجدت الأبحاث فعلا أن هذه الفيروسات المزعومة لها دور فى المشيمة خاصة فى انتاج بروتينات syncytins المهمة لتكوين منطقة نقل الغذاء بين الأم و الجنين و فى التحكم فى مراحل مختلفة من النمو الجنينى و هى تعمل بتكامل مع مستقبلات خاصة معدة لها فى الخلايا المشيمية و موزعة بحسب تخصص كل نوع من البروتينات فى دمج مجموعات معينة من الخلايا
Consistently, we show that both genes can trigger cell–cell fusion in ex vivo transfection assays, with distinct cell type specificities suggesting different receptor usage
Anne Dupressoir et al., "Syncytin-A and syncytin-B, two fusogenic placenta-specific murine envelope genes of retroviral origin conserved in Muridae" PNAS 2005 Jan 18;102(3):725-30
Esnault, C. et al., 2008. A Placenta-specific receptor for the fusogenic, endogenous retrovirus-derived, human syncytin-2. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 105:17532–17537.
Jean-Louis Frendo et al., "Direct Involvement of HERV-W Env Glycoprotein in Human Trophoblast Cell Fusion and Differentiation,” Molecular and Cellular Biology 23 (2003): 3566–3574
Odile Heidmann et al., "Identification of an endogenous retroviral envelope gene with fusogenic activity and placenta-specific expression in the rabbit: a new ‘syncytin’ in a third order of mammals,” Retrovirology 6 (2009): 107.
Anne Dupressoir et al., "Syncytin-A knockout mice demonstrate the critical role in placentation of a fusogenic, endogenous retrovirus-derived, envelope gene,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 106 (2009): 12127–12132
Yuki Nakaya and Takayuki Miyazawa "The Roles of Syncytin-Like Proteins in Ruminant Placentation" Viruses. 2015 Jun; 7(6): 2928–2942.
اذن عندما يقول التطوريون ما الذى يفعله جين ENV الفيروسى المسئول عن صناعة غلاف الفيروس الخارجى فى أجساد الكائنات الأخرى يظهر لنا السبب واضحا جليا – ان هذا الجين يشفر لبروتينات تمكن من دمج الأغلفة/الأغشية الخارجية مع بعضها البعض fusion و هى خاصية يحتاجها الفيروس ليقتحم الخلية و تحتاجها خلايا المشيمة للقيام ينفس العملية اذ تندمج أغشية الخلايا معا لتتلاشى استقلاليتها و الفواصل بينها حتى تصنع هيكلا مناسبا لتبادل الغذاء و الأكسجين بين الأم و الجنين (الأرومة الغاذية syncytiotrophoblast) أى أن هذا الجين موجود لأنه جين "دمج الخلايا" و هى وظيفة يحتاجها الفيروس و تحتاجها المشيمة و ليس لأنه جين عدوى فيروسية.
Christian Lavialle et al., "Paleovirology of ‘syncytins’, retroviral env genes exapted for a role in placentation" Philosophical Transactions Of The Royal Society B: Biological Sciences 19 September 2013 Volume 368 Issue 1626
ليس هذا فقط و لكن الظرف الخارجى للفيروس من الأدوات التى يستخدمها لتجاوز الجهاز المناعى أو التمويه عليه و هى وظيفة مهمة أثناء الحمل لحماية الجنين من جهاز الأم المناعى الذى يعتبره جسما غريبا اذن نفس الأمر ينطبق على فكرة ادارة رد الفعل المناعى نحو الجنين فجينات ENV موجودة لأنها جينات حماية الجنين و ادارة رد الفعل المناعى و ليس لأنها بقايا من عدوى فيروسية
Mangeney, M. et al, 2007. Placental syncytins: genetic disjunction between the fusogenic and immunosuppressive activity of retroviral envelope proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 104:20534–20539.
Good, R. A. et al, 1990. Immunosuppressive actions of retroviruses. Lymphology 23:56–59
و على صعيد اخر فان الجهاز المناعى نفسه قد يستخدم بروتينات شبيهة بالظرف يربطها على المستقبلات التى يرتبط بها الفيروس فتقوم بسد/اغلاق هذه المستقبلات فلا يتمكن الفيروس من الارتباط بها و اقتحام الخلية و هى عملية شائعة فى الكثير من الكائنات أو يقوم بانتاج بروتين ظرف معيب/تالف فيتداخل مع أجزاء الفيروس أثناء بناء نسخ جديدة من نفسه و يجعل النسخ الجديدة تالفة و غير مضرة
Ray Malfavon-Borja, Cédric Feschotte "Fighting Fire with Fire: Endogenous Retrovirus Envelopes as Restriction Factors" Journal of Virology Vol. 89, No. 8 19 March 2015
The use of viruses by the host to protect against other viruses has been observed in a range of mammals and involves varied pathways. For example, cats, mice and chickens all use retroviral env to saturate their own cell receptors and thus interfere with uptake of other incoming viruses. An additional defensive strategy includes blocking the virus after cellular entry, but prior to integration.
Alexander Hayward and Aris Katzourakis "Endogenous retroviruses" Current Biology QUICK GUIDE| VOLUME 25, ISSUE 15, PR644-R646, AUGUST 03, 2015
Taylor GM, Gao Y, Sanders DA. Fv-4: identification of the defect in Env and the mechanism of resistance to ecotropic murine leukemia virus. Journal of Virology 2001;75(22):11244–8
John A. Frank et al., “Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin,” Science 378 (October 28, 2022): 422–28
Edward J. Grow et al., “Intrinsic Retroviral Reactivation in Human Preimplantation Embryos and Pluripotent Cells,” Nature 522 (June 11, 2015): 221–25
Terry, S. N. et al., (2017). Expression of HERV-K108 envelope interferes with HIV-1 production. Virology 50, 52–59
من جديد يظهر لنا أن التشابه سببه الوظائف المطلوبة (انظر الملحق فى نهاية المقال لرؤية مصادر أكثر للوظائف) لكن فى المقابل طبعا فان التطورى سيحارب بكل قوته ليقنعك أنها عدوى فيروسية ثم تصادف أن استغلها الجسد استغلالا مفيدا و هو ما تفعله كل الدراسات التى تتطرق الى الموضوع فتضع العربة أمام الحصان و كأن التطور كان يحاول بناء الية تكاثرية جديدة ثم بضربة حظ جاءته هذه الفيروسات لتكمل القطع الناقصة أو أنها جاءته أولا ثم بنى حولها منظومة متكاملة أو أى قصة خيالية أخرى (لاحظ أن جزء من حجته الأصلية كان أن هذه جينات ميتة بلا وظيفة فلما اتضح عكس ذلك بدأ يخترع قصص خيالية للابقاء على الحجة بدلا من الاعتراف بسقوطها). يعلق د. أشرف قطب بما معناه: هذه الفيروسات متعاونة جدا كما ترى فهى تضرب الكائنات الحية ثم يتم احتواءها فى الجينوم ثم "تتطور" لتقوم بوظائف هامة متعلقة بالتكاثر و تنظيم الجينوم و الحماية المناعية و ادارة عملية النمو الجنينى بطريقة متكاملة مع بعضها و مع باقى وظائف الكائن بل و تفعل هذا أكثر من مرة بشكل مستقل بدن وراثة من سلف مشترك كما وضحنا فى المقال السابق. هيكل مفيد و لا يتفق لا جينيا و لا تشريحيا مع العلاقات التطورية (و هو ليس الوحيد) اذن مصمم؟ لا...تطور و فيروسات بالعافية!
التطورى هنا سيبدأ فى اختراع قصة بديلة فسيقول لك بل هى عدوى فيروسية ثم استقطبها/استغلها/جندها/استأنسها...الخ الكائن أما وجود مستقبلات خاصة تعمل معها و عملية تقوم بتنظيمها فلأن الكائن و الفيروس تطورا بالتشارك مع بعضهما البعض. التطورى سيوحى لك بأن حزمة المصطلحات exaptation/cooption/domestication/recruitment/coevolution هى عمليات بيولوجية حقيقية رصدها و لكنها فى الواقع مجرد توصيف للظواهر بلغة تطورية لا أكثر و أسماء براقة لقصص بلا دليل ألفها التطوريون لتبرير وجود هذه الاليات و تفسير نشأتها. يشبه الأمر أن يجد شخصا ما قطع مشتركة بين بعض الالات و لكن بسبب بعض المشاكل بينه و بين المهندس و بعض المبادئ الفلسفية الفاسدة التى تلزمه بعدم وجود تصميم يؤلف قصص من خياله الخصب عن حدوث حالات ارتطام بين الالات اندمج على أثرها جزء من هذه الالة فى تلك و أصبح يعمل فيها ثم يحدثك بعد ذلك عن أنه اكتشف الية "الدمج" أو "التطور المتشارك" التى تؤدى الى تبادل القطع بين الالات و أن لديه الكثير من الأدلة و النماذج عليها. الأدلة و النماذج هنا هى القصص التى قام بتأليفها من رأسه لتبرير كل جزء مشترك بين كل زوج من الالات! المشكلة هنا أن هذا "الفيلم" زائد تماما عن البيانات و لا علاقة له بها بل هو مجرد سيناريو أدبى روائى بلا أى قيمة أو دليل يحاول به انقاذ فرضيته الأساسية بعد أن سقطت و حجته الرئيسية هى أن الجين يشبه جين فيروسى و لكن طالما أن التشابه بسبب وظيفة فالسلف المشترك فرضية زائدة عن الحاجة و هذا هو عين المغالطة فى مفهوم التنادد homology الذى يستدل به التطوريون على كل شئ بناءا على أن التشابه معناه التطور و السلف المشترك. و طبعا حتى عند سقوط السلف المشترك فان القصص و العبارات الانشائية حاضرة و يتم الاستدلال على قصة بقصة أخرى و تمرير كل هذا وسط البيانات للايحاء بأنه جزء من الحقائق العلمية – مثلا عندما وجدت الأبحاث أن نفس العنصر التنظيمى الذى يزعمون أنه فيروس موجود فى ثلاثة أنواع بلا سلف مشترك أرادت اختراع تبرير فكان أن هناك "الية استئناس" للفيروسات لتبرر تكرار العملية عدة مرات و الية الاستئناس هى "دمج" المكون الوظيفى فى الجينوم! قصة يستدل بها على قصة و مصطلح أجوف يستدل به على مصطلح أجوف اخر و ديباجات انشائية يتم تسميتها تفسير علمى و بعد ذلك يحدثك أنصار هذه الديباجات عن ان لديهم اليات mechanisms علمية
Interestingly, the 5′-UTR of primate L1 elements has an antisense promoter that is involved in the transcription of human genes, suggesting that a mechanism for domesticating transposable elements for host functions may be through co-option of antisense promoters into alternative promoters for nearby host genes.
Günter P. Wagner et al., "Convergent Evolution of Endometrial Prolactin Expression in Primates, Mice, and Elephants Through the Independent Recruitment of Transposable Elements" Molecular Biology and Evolution, Volume 29, Issue 1, Jan. 2012, Pages 239–247
Anna Luganini and Giorgio Gribaudo "Retroviruses of the Human Virobiota: The Recycling of Viral Genes and the Resulting Advantages for Human Hosts During Evolution" Frontiers in Microbiology Volume 11 - 28 May 2020
المبحث الثانى: ما الذى تفعله جينات GAG الفيروسية فى جينومات الكائنات الحية؟
انه جين القشرة الذى يستخدمه الفيروس لبناء ما يسمى القشرة أو الحجيرة (تصغير حجرة) capsid و التى تمثل هيكله الداخلى. انه بروتين مميز للفيروسات virus hallmark و لا يمكن الا أن يكون بقايا عدوى فيروسية وفقا لمزاعم التطوريين.
ذهبت بعض الأبحاث الى أن وجود جينات gag الفيروسية و التى تشكل الهيكل للفيروس مهم للعناصر الوظيفية النقالة (الينقولات كما تسمى أحيانا) لأنه يصنع لها حجيرة صغيرة شبيهة بحجيرة الفيروس Virus Like Particle(VLP) لحماية و توجيه الرنا أثناء نقله و نسخه عكسيا فى المكان الصحيح و منعه من التفاعل/الالتصاق بأى شئ حوله قبل الوصول الى موضوع الادخال و التحكم فى معدلات الادخال عن طريق الية اضافية و هى معدل صناعة و تكسير الحجيرات عن طريق بروتينات مخصوصة فيساهم معدل انتاج هذه البروتينات فى التحكم فى معدل عمل الينقولات بعد انتاجها كخطوة تحكم و تنظيم اضافية للعملية و ذهبت بعض الأبحاث الى أن دور الحجيرة الشبيهة بالفيروس قد يمتد أيضا لتنظيم معدل عمل المنتجات التى تشفرها الينقولات عن طريق توفير بيئة عالية التركيز من هذه البروتينات فى داخل الحجيرة بدلا من يعثرتها فى الخلية أو حتى احتواء هيكل الحجيرة نفسه على بروتينات تنشط منتجات الينقولات
Rec and Gag proteins may bind to and modulate host mRNA stability, localization, or translation.
Frank JA, Feschotte C (2017) Co-option of endogenous viral sequences for host cell function. Curr Opin Virol 25:81–89
Ty elements encode two primary translation products (except Ty 5), both of which are proteolytically processed during formation of mature virus-like particles (VLPs). A protease (PR), encoded as part of the TYB gene, is responsible for this proteolysis...Sandmeyer concludes that VLP formation rather may be rate-limiting for activation of PR. It is not clear how activation might depend on VLP assembly. Three types of formal models might explain this dependence. First, there could be a true allosteric interaction in which association between a TYA-TYB dimer and TYA monomers induces a change in the structure of PR that activates it. Second, PR may actually be activated in the dimer, but its low concentration in the cell might make it unable to process significant amounts of substrate. In a VLP the effective concentration of PR and its substrates would be very high, accelerating processing. Third, VLP formation may occur in competition with some other fate, for example proteolytic degradation. This would both limit the amount of the protein which could accumulate so that even though PR might be activated by dimerization the low concentration of protein would reduce the rate of processing.
Barabaugh, P.J., “Post-transcriptional regulation of transposition by Ty retrotransposons of Saccharomyces cerevisia” Journal of Biological Chemistry VOLUME 270, ISSUE 18, P10361-10364
Lesage, P. and A. L. Todeschini. 2005 “Happy together: The life and times of Ty retrotransposons and their hosts” Cytogenetic and Genome Research 110:70–90.
مراجعة أخرى شاملة لأدوار البروتينات "الفيروسية" فى الثدييات وجدت أن البروتينات الشبيهة بجاج gag تقوم بصناعة كبسولة vlp حول الرنا لحمايته و ضمان استقراره و تقوم أيضا بعمليات نقل بين الخلايا أثناء النمو الجنينى و فى الجهاز العصبى كذلك
Other ERV-encoded proteins, for example gag and pol, were similarly co-opted for essential placental functions. Two examples are the paternally expressed sushi-ichi retrotransposon-derived proteins PEG10 and PEG11...PEG10 encapsulates, and thereby stabilizes, its own and other essential placental RNAs. Mouse TSCs even bud off Peg10-containing vesicles, suggesting that PEG10 might mediate communication between cells via transfer of RNAs, similar to co-opted Ty3/gypsy gag-derived neuronal ARC in the vertebrate brain...the gag domain of PEG10 harbours an RNA-binding site and the pol domain has a protease active site...Co-opted viral proteins thus represent key regulators of placental development that may have been crucial for live-born mammals to evolve.
Anna D. Senft & Todd S. Macfarlan "Transposable elements shape the evolution of mammalian development" Nature Reviews Genetics volume 22, pages691–711 (2021)
Abed, M. et al. The Gag protein PEG10 binds to RNA and regulates trophoblast stem cell lineage specification. PLoS ONE 14, e0214110 (2019).
و دراسات أخرى لجينات gag تحديدا اكتشفت استخدامها فى الخلايا العصبية و المخ لصناعة الكبسولات شبه الفيروسية التى تستخدم لنقل حمولات مختلفة من الرنا بين الخلايا فى عملية تؤثر على التعلم و اكتساب الخبرات و صناعة الذاكرة و أشارت الى اليات تنظيمية كثيرة تخضع لها صناعة هذه الكبسولات سواءا بتنظيم مكان انتاجها أو بالتفاعل مع بروتينات تنظيمية فى الخلية و اليات أخرى تستخدمها لتحديد نوع الحمولة و كل هذه سمات لا تتفق أبدا مع نظرية الفيروس الذى ينسخ نفسه أو بقايا العدوى و لكن تتفق مع الية شحن و نقل منظمة تشابهها مع الفيروس سببه ببساطة أنه هو الاخر يستخدم الية شحن و ليس أن الية الشحن هى فيروس
Rebecca S. Moore et al., "The role of the Cer1 transposon in horizontal transfer of transgenerational memory" Cell. 2021 Sep 2; 184(18): 4697–4712.e18.
E.D., Day Pastuzyn et al., The neuronal gene ARC encodes a repurposed retrotransposon gag protein that mediates intercellular RNA transfer, Cell 172(1–2):275–288, 2018
J. Ashley et al., Retrovirus-like gag protein ARC1 binds RNA and traffics across synaptic boutons, Cell 172(1–2):262–274, 2018
Recent studies made the surprising observation that the neuronal gene Arc forms virus-like protein capsids that can transfer RNA between neurons to mediate a novel intercellular communication pathway...the extreme spatial-temporal expression of Arc could result in a variety of cargo...Arc associates with multiple proteins that regulate synaptic activity and neuronal function, including PSD95, TARPγ2, and CaMKII...We propose that a major function of Gag-like genes is to produce a unique set of EVs[extracellular vesicles] that carry specific cargo involved in intercellular communication. These endogenous EVs use similar mechanisms of virion biogenesis, through the formation of capsids...Similar to retroviruses, these endogenous capsids can enrich for specific cargo and dictate release/uptake mechanisms.
Hantak, M. P. et al., Intercellular communication in the nervous system goes viral. Trends in Neuroscience. 44, 248–259 (2021).
و قد تحدثت المراجعة السابقة عن الاليات المختلفة لتحديد الحمولات و تنوعها و التنظيم المعقد لعملية نقلها و صيانتها مما يشى بأهمية وظائفها
cargo selectivity. Packaging specificity may also arise from Arc-RNA interactions that facilitate Arc oligomerization and capsid formation...The trafficking and stability of Arc mRNA is complex, suggesting that there may be distinct pools of mRNA dedicated to specific functions...Ectopically expressed mRNAs can be packaged and transferred in Arc capsids, and it is likely that other endogenous RNAs are transferred between cells by Arc.
و اختتمت بجدول Table 1 يضم وظائف جينات gag المكتشفة واصفة اياه بأنه قد يكون قمة جبل الجليد الظاهرة لنا tip of the iceberg و بالاشارة الى وجود مئات الجينات شبيهة gag و التى لم تخضع للدراسة جيدا (طبعا كلنا نعلم لماذا – لأن نظرية ما تصر على أنها بقايا عدوى بلا وظيفة) و من الممكن أت تكون لها وظائف فى عمليات حيوية أخرى على غرار ما تم اكتشافه بالفعل و أن تخدم عمليات التواصل بين أنواع الخلايا فى أعضاء متعددة
It is intriguing to speculate that multiple capsid proteins facilitate distinct forms of intercellular communication in specific cell types and in various organs.
طبعا هم تطوريون ولذلك يجب حشر حواديت الفيروسات التى استغلها التطور لكن بغض النظر عن التفسير التطورى الذى يصر على كونه فيروس وظفه التطور فالوظائف تفسير كاف بدون تطور فالتشابه سبببه الوظيفة فكما تحتاج الفيروسات أن تتنقل بين الخلايا ترسل الخلايا حمولات و اشارات الى بعضها البعض لذا فكلاهما يحتاج حجيرات شحن قادرة على التنقل بين الخلايا. و الحقيقة أن الانسان لا يسعه و هو يقرأ هذا الكلام الا أن يتذكر جينات ENV كذلك و ما يمكن أن تلعبه من أدوار فى عمليات شبيهة بسبب خصائصها المتعلقة بالالتحام بأغشية الخلايا. بل اننا نعلم اليوم أن الكثير من الخلايا تبعث باشارات و توجيهات الى بعضها البعض بل و الى الخلايا التكاثرية كذلك عبر عبر حويصلات نقل extracellular vesicles (ECVs) و هو ما يفتح بابا كبيرا أمام فهم ما يمكن أن تفعله الخلايا بجينات مسئولة عن عبور الغشاء "مصممة" لهذا الهدف و ليس مسروقة من فيروس
Corrado Spadafora "The epigenetic basis of evolution" Progress in Biophysics and Molecular Biology Volume 178, March 2023, Pages 57-69
و قد تم "تجنيد/دمج" جينات جاج للقيام بهذه الوظيفة فى الجهاز العصبى عدة مرات بشكل مستقل بلا سلف مشترك
Another example of a viral-like activity re-purposed for host cell function is provided by the neuronal Arc gene, which arose from the gag gene from a LTR retrotransposon domesticated in the common ancestor of tetrapod vertebrates [140]. Genetic and biochemical studies of murine Arc show that it is involved in memory and synaptic plasticity and has preserved most of the ancestral activities of Gag, including the packaging and intercellular trafficking of its own RNA [140]. Remarkably, flies appear to have independently evolved a similar system of trans-synaptic RNA delivery involving a gag-like protein derived from a similar yet distinct lineage of LTR retrotransposons [141]. Thus, the biochemical activities of TE-derived proteins have been repeatedly co-opted during evolution to foster the emergence of convergent cellular innovations in different organisms.
Guillaume Bourque et al., "Ten things you should know about transposable elements" Genome Biology volume 19, Article number: 199 (2018)
مراجعة أخرى وجدت ينقولات وظيفية تحتوى على الحمض النووى اللازم لصناعة الحجيرة الشبيهة بالفيروس capsid و مرجح أنها عتيقة جدا و متزامنة مع نشأة الخلايا حقيقة النوى منذ حوالى 2.5 الى 3 مليار سنة. بروتينات محفوظة conserved لأكثر من 2.5 مليار سنة و لم تمسخها الطفرات تماما من المستحيل أن تكون مجرد بقايا عدوى بل هى بالتأكيد وظيفية و الا لتطفرت بشدة و لم يعد تمييزها ممكنا. و الأرجح أن هذه التسلسلات المكتشفة تبنى القشرة/الحجيرة/الجزيئة الشبيهة بالفيروس لأغراض حماية المحتوى/الينقولات أثناء النقل أو المساعدة فى الادخال الى الحمض النووى خاصة أن الدراسة رصدت تشابهات أيضا مع البلازميدات التى تستخدمها البكتيريا لتبادل الجينات فيما بينها و ليس فقط للحركة فى قلب نفس الخلية
Recently, an evolutionary connection between the virophages and large eukaryotic dsDNA transposons of the Polinton/Maverick group (hereinafter Polintons) has been identified. The polintons are common in diverse unicellular protists and animals indicative of their ancient origin, perhaps concomitant with the origin of eukaryotes. Recently, it has been shown that the majority of the Polintons encode two proteins homologous to the version of the JRC that is typical of the capsids of icosahedral dsDNA viruses that infect bacteria, eukaryotes and some archaea (double beta-barrel). All key structural elements of the capsid proteins are preserved in the polinton-encoded homologs suggesting that these proteins are indeed functional. The Polintons also encode two proteins that are essential for morphogenesis in members of the “Megavirales”, namely an FtsK-like ATPase and a Ulp1-like protease. The presence of these genes, together with those for capsid proteins, leaves little doubt that, under some still unknown conditions, the polintons actually produce virions that might possess the ability to infect new hosts...combine central features of viruses and transposons...share blocks of homologous genes with diverse viruses, transposons and plasmids
Eugene V. Koonin et al., "Origins and evolution of viruses of eukaryotes: The ultimate modularity" Virology Volumes 479–480, May 2015, Pages 2-25
يرجح ذلك أكثر أن المراجعة رصدت معها بروتينات أخرى من المسئولة عن اكمال الوظيفة و القيام بالنسخ و التعبئة و القطع و الادخال فى الحمض النووى integrase/protease/polymerase/DNA-packaging و كل هذه البروتينات المحفوظة فى هذه العناصر تؤكد أكثر و أكثر أنها ليست بقايا عدوى بل وحدات وظيفية متكاملة (طبعا هم قدموا تفسيرا تطوريا أقل ما يوصف به هو أنه مثير للسخرية و قد ناقشناه عند الحديث عن أصول الينقولات و الفيروسات فى الملحق)
و هذه النقطة فى منتهى الأهمية اذا كثيرا ما يستشهد التطوريون بوجود فيروسات أو خردة موزعة بين كائنات متباعدة جدا كدليل على أن لها سلف مشترك بينما أبسط قواعد حدوث الطفرات و انتشارها فى الجماعات الحية (و التى تعترف بها نظرية التطور) يقول أن وجود تسلسلات متشابهة بين كائنات متباعدة عبر فترات طويلة يرجح أن هذه التسلسلات تقوم بدور ما حتى و ان لم نعرفه بعد و الا فستتراكم فيها الطفرات بعشوائية و لا يصبح من الممكن تمييز أى تشابه بينها.
أيضا من وظائف GAG فى الفيروسات الارتباط بالحمض النووى أو الرنا و المساعدة فى تركيب البروتينات و كلها وظائف متسقة مع وظائف الينقولات و عمليات الادخال فى الخلايا الحية. طبعا كالعادة التطورى سيصر ان الخلايا "اقترضتها" أو "استأنستها" أو "سرقتها" من الفيروسات (أى قصة لتفادى الوظيفة و التصميم) و لكن الشاهد من جديد أن لها وظيفة واضحة لا تتعارض مع التصميم
The capsid protein domain of the Gag polyprotein is conserved between retroviruses and the Ty3/Gypsy metaviruses. The conserved region of the nucleocapsid (NC) protein consists of a distinct C2HC Zn-knuckle that at least in retroviruses is involved in RNA and DNA binding. The retroviral capsid (CA) protein contains a conserved C-terminal α-helical domain known as SCAN that mediates protein dimerization...Although homologs of the Gag proteins in animals have been discovered and shown to be important in development, the respective genes apparently have been transferred from retroviruses to the host genomes.
Eugene V. Koonin et al., "Origins and evolution of viruses of eukaryotes: The ultimate modularity" Virology Volumes 479–480, May 2015, Pages 2-25
المدهش فعلا أن الدراسة تتحدث عن modularity و هو مبدأ هندسى قائم على صناعة المكونات بطريقة تساعد فى اعادة الاستخدام و مع ذلك تمارس نفس الاصرار الدوغمائى العجيب على أن كل هذا ليس مصمم و لا مهندس.
"the concept of “modular design” is borrowed from human engineering and therefore has an essentially forward looking, goal-oriented nature. Complex engines and networks are constructed from modules while the final overall behavior of the system is kept in mind."
System Modeling in Cellular Biology: From Concepts to Nuts and Bolts (2010) P. 44
ليس هذا فحسب بل وجدت دراسة أخرى أن بعض البروتينات التى يتم استخدامها لتصنيع هيكل/قشرة الفيروس و التى كان الظن أنها بروتينات فيروسية فقط virus hallmark protein تستخدمها بعض الخلايا فى أغشيتها أو فى صناعة حجيرات داخلية مخصصة لاحتواء بعض التفاعلات أو العمليات البيوكيميائية لدرجة أن فريق البحث رجح أن تكون الفيروسات قد أخذت هذه البروتينات من الخلايا الحية و ليس العكس (نحن لا ندعم السيناريوهات التطورية أصلا بل نرى أن كل شئ موجود لخدمة وظيفة و لكن هذه اللفتة توضح كيف يمكن توفيق نفس البيانات مع السيناريو و عكسه: الفيروس أخذ من الخلية أو الخلية أخذت من الفيروس)
A β-propeller FF [Fold Family] structure of the ABEV [Archaea, Eukarya, Virus, Bacteria] group, the ‘YVTN repeat’...and a universal late-appearing immunoglobin-like β-sandwich structure (b.1.3.1; nd = 0.863) form the surface layer (S-layer) proteins typical of bacterial and archaeal ‘protective coats’ that wrap up and sieve the cell envelopes with their lattices...these wrapping structures may represent cellular ancestors of viral capsids…We discovered that roughly one-fourth of total FSFs [Fold SuperFamilies] were shared between cells and viruses (the ABEV[Archaea Bacteria Eukarya Viruses] group). Several of these FSFs included ancient domains involved in metabolic functions and were components of cell membranes.
Fizza Mughal et al., "The origin and evolution of viruses inferred from fold family structure" Archives of Virology (2020) 165:2177–2191
خلية حقيقية النوى(غير بدائيات النوى التى يتحدث عنها المصدر) لتوضيح فكرة العضيات/الحجيرات الوظيفية
دراسة ثانية على التطويات البروتينية للفيروسات أكدت نفس الفكرة اذ وجدت تطويات بروتينية مشابهة لتلك الموجودة فى الفيروسات لبناء الهيكل و لكن تستخدمها الخلايا لأغراض وظيفية أخرى كما وجدت أيضا الخلايا تبنى هياكل داخلية شديدة الشبه بالحجيرات الفيروسية capsids لتحتوى فيها بعض التفاعلات و العمليات الحيوية
In fact, 30 and 57 of these FSFs [Fold SuperFamilies] were detected in >95% prokaryotic and eukaryotic proteomes, respectively, indicating a similar use of 3D structural designs in cellular organisms, perhaps for processes other than virion synthesis or revealing a strong link to the co-existence of viral and cellular ancestors...the majority of capsid-like cellular proteins possessed variants of the “jelly-roll” fold and that these proteins were part of multi-domain proteins, which likely restricted their assembly into capsid-like structures. Notable exceptions however are of bacterial carboxysomes that show morphological resemblance to viral capsids but utilize folds not detected in extant viral proteomes and archaeal protein nanocompartments that store metabolic enzymes and utilize protein fold exhibiting strong homology to the HK97 fold
Arshan Nasir and Gustavo Caetano-Anollés "Identification of Capsid/Coat Related Protein Folds and Their Utility for Virus Classification" Frontiers in Microbiology (10 March 2017)
دراسة ثالثة علقت على نفس الحجيرات nanocompartments/microcompartments التى تبنيها بدائيات النوى (البكتيريا و العتائق) بطرق شبيهة بهيكل/حجيرة/قشرة الفيروس capsid و لفتت النظر أيضا الى دور بروتين شبه فيروسى اخر فى طى الحمض النووى فى حقيقيات النوى
The HK97-like fold has been detected in the shell-forming protein (encapsulin) of some archaeal protein nanocompartments that store metabolic enzymes. These nanocompartments are polyhedral protein shells that are morphologically similar to icosahedral viruses. Because archaeal and bacterial encapsulins are homologous, it is likely that prokaryotic microcompartments are closely related to ancient viral capsids. Those of bacterial carboxysomes are also morphologically similar to viral capsids but are built from protein folds not yet detected in viruses...An interesting analogy could also be made for eukaryotes where histone monomers assemble around DNA to produce chromatin structure. Remarkably, this process is mediated by histone chaperones that harbor the “jelly-roll” fold (52) that is abundant in icosahedral viruses.
Arshan and Gustavo "A phylogenomic data-driven exploration of viral origins and evolution" Science Advances 2015 Sep; 1(8): e1500527
Cheryl A. Kerfeld et al., “Protein Structures forming the shell of primitive bacterial organelles” Science 309: 936-38 (2005)
Yeates, T. O. et al.,(2007). Self-assembly in the carboxysome: a viral capsid-like protein shell in bacterial cells. Biochemical Society Transactions Volume 35, Issue 3 June 2007
Yeates, T. O. et al., (2011). The protein shells of bacterial microcompartment organelles. Current Opinion in Structural Biology Volume 21, Issue 2, April 2011, Pages 223-231
لاحظ هنا أن الحجيرات فى بدائيات النوى الخالية من العضيات organelles (الأعضاء الداخلية المصغرة) أصلا فما بالك باحتياجات البناء فى حقيقيات النوى eukaryotes المليئة بالعضيات الداخلية بل و لعل القارئ يذكر أننا أثناء الحديث عن الفيروسات و العلاقات التطورية ذكرنا دراسات ترجح أن الفيروسات أصلا مشتقة من العناصر النقالة الخلوية و ليس العكس و أن بروتينات تكوين الهيكل capsid أصلا بروتينات وظيفية فى الخلية نسختها الينقولات/الفيروسات أثناء نسخ نفسها عن طريق الخطأ فمكنتها من الخروج من الخلية أى أن أصل هذه البروتينات الخلية ثم أخذها الفيروسات و بالتالى وجودها فى الخلية هو الأصل و ليس علامة عدوى من الخارج
Fizza Mughal et al., "The origin and evolution of viruses inferred from fold family structure" Archives of Virology (2020) 165:2177–2191
و يتوالى اكتشاف المزيد و المزيد من وظائف جينات gag الوظيفية...عفوا أقصد مخلفات العدوى الفيروسية فى عمليات تمايز الخلايا مما يدل على التصميم...عفوا أقصد يدل على أن العدوى تطورت بالتشارك مع المريض ليتم التعبير عن بروتينات جاج فى توقيت محدد فى مرحلة بعينها من النمو لتنسق مع عدة بروتينات أخرى لضمان الانتقال الانتقال السلس و الدقيق عبر مراحل تطور الجنين على حد تعبير التفسير التطورى...شكرا أيتها العدوى
we identify MERVL-gag, a retroviral protein, as a crucial modulator of pluripotent factors OCT4 and SOX2 during lineage specification. MERVL-gag tightly operates with URI, a prefoldin protein that concurs with pluripotency bias in mouse blastomeres, and which is indeed required for totipotency-to-pluripotency transition...Our findings reveal the symbiotic coevolution of ERVs with their host cells to ensure the smooth and timely progression of early embryo development.
SERGIO DE LA ROSA et al., "Endogenous retroviruses shape pluripotency specification in mouse embryos" SCIENCE ADVANCES 24 Jan 2024 Vol 10, Issue 4
أيضا يستخدم جهاز المناعة العبقرى جينات GAG تالفة أو غير مكتملة فى حالات العدوى لتختلط بجينات الفيروس السليمة فتتلفها (سنفصل فى الالية فى قسم لاحق من المقال عن الأدوار المناعية)
it was shown that the most recently acquired human ERV (HERV-K) is transcribed during early embryogenesis, producing Gag proteins and virus-like particles that appear to protect the developing embryo from viral attack. Remarkably, it seems that retroviral genes have been harnessed in the human genome to defend against onslaught from other viruses, during a key period of vulnerability in early development.
Alexander Hayward and Aris Katzourakis "Endogenous retroviruses" Current Biology QUICK GUIDE| VOLUME 25, ISSUE 15, PR644-R646, AUGUST 03, 2015
Kazuaki Monde et al., "Molecular mechanisms by which HERV-K Gag interferes with HIV-1 Gag assembly and particle infectivity" Retrovirology volume 14, Article number: 27 (2017)
Manuela Mura et al., "Late viral interference induced by transdominant Gag of an endogenous retrovirus" PNAS 101 (30) 11117-11122
تؤكد لنا هذه النتائج أنه حتى بروتينات GAG و ما يشبهها من بروتينات هيكل الفيروس capsid نجد الخلايا الحية تستخدمها أو تستخدم مثيلاتها سواءا فى وظائف غير متعلقة بببناء هياكل أو فى وظائف متعلقة ببناء هياكل داخية فى الخلية تبنيها الخلية ببروتينات شبيهة بالبروتين الفيروسى HK97 أو ببروتينات مختلفة. هنا سيحارب التطورى ليؤكد لنا أن الخلية تعرضت للعدوى و احتوت الفيروس و استخدمته و هذه القصة التفسيرية لا علاقة لها بالبيانات بل هى فقط حكاية قبل النوم البديلة للتصميم التى تحكيها النظرية. البيانات تقول أن هذه البروتينات وظيفية على عكس زعم نظرية التطور التى استدلت بكونها غير وظيفية على كونها بقايا عدوى. و بالمناسبة الكثير من الدراسات السابقة وجدت توزيع البروتينات و التطويات و الهياكل المختلفة عبر الفيروسات غير متوافق مع وجود سلف مشترك أصلا و افترضوا أنها تنشأ أكثر من مرة patchy/polyphyletic/indpendent و هذا يقودنا الى نقطة مهمة جدا. يقول التطوريون أنه طالما بعض هذه البروتينات كبروتينات القشرة و الغشاء مثلا أو غيرها مهمة و مفصلية جدا للفيروس virus hallmark فى دورة تكاثره و بقاءه مقابل ندرتها فى الكائنات الأخرى اذن هى بالتأكيد ذات أصول فيروسية ثم أخذتها الخلايا من عمليات العدوى و لكن وفق منطق التطوريين نفسه فان الكثير من خصائص و بروتينات الفيروسات تنشأ بلا سلف مشترك فما المانع أن تكون "تطورت" مرة اضافية فى الخلية التى تملكها؟ و بعيدا عن مناقشة التطوريين بمنطقهم فان الشاهد كما قلنا هو قيامها بوظيفة و ليس كونها جين ميت أثرى أما قصة عدوى وظفتها الخلية فهو أسلوب عنزة و ان طارت الذى تعيش نظرية التطور به.
المبحث الثالث: ما الذى تفعله التكرارات الطرفية الطويلة Long Terminal Repeats/LTR الفيروسية فى الجينوم؟
طالما أكد التطوريون أن التكرارات الموجودة فى الجينوم خردة و أنها عدوى فيروسية خاصة التكرارات الطويلة Long Terminal Repeats/LTR لأن الفيروسات تمتلكها و لكن كما رأينا فى حالات ENV/GAG السابقة فان العبرة هى بوجود وظائف تفسر وجود مثل هذا الجين/الهيكل/التسلسل و هو ما يواصل العلم اكتشافه لكل ما تم تسميته خردة أو عدوى فيروسية و كذلك حدث للتكرارات.
ان أول ما يخطر على البال قبل مراجعة أى بحث أو مصدر من تلك التى وجدت وظائف للتكرارات هو ما الذى تفعله الفيروسات بهذه التكرارات أصلا و لماذا تعتبر علامة ادخال من خارج الحمض النووى؟ ان الفيروسات أصلا تستخدم هذه التكرارات كجزء من عملية ادخال نفسها فى الجينوم كما شرحنا عند الحديث عن الينقولات العكسية/الارتجاعية و لتنظيم نسخ نفسها وسط منتجات الخلية أى أن هذه التكرارات الية تنظيمية.
Chuong, EB 2018, ‘The placenta goes viral: retroviruses control gene expression in pregnancy’, PLoS Biology, vol. 16, no. 10, a3000028.
مثلا طبقا للمصدر السابق فان "التطور" لم يستغل فقط بروتينات الفيروس و لكن استغل تكراراته التنظيمية كذلك (أى أنها وظيفية بعيدا عن لغة "التطور استغل" هذه) و هو نفس ما ذهبت اليه مراجعة أخرى وجدت التكرارات الطرفية الطويلة غنية بعناصر التحكم و التنظيم و الينقولات الحاملة لها تتحرك استجابة للضغوط البيئية فتساعد الكائن على التكيف لدرجة وصفها بمحرك تطور النباتات (الطريف فى الموضوع أنهم استنتجوا أنها دليل على أهمية عمليات الدمج exaptation/co-option التى قام بها التطور لاستغلال هذه العناصر - عجبا كنت أظن أنها دليل على أهمية المخلفات الغير وظيفية كدليل على التطور!)
Various stimuli, including polyploidization and biotic and abiotic elicitors, result in the transcription and movement of these retrotransposons, and can facilitate adaptation. The presence of cis-regulatory motifs in the LTRs are central to their stress-mediated responses and are shared with host stress-responsive genes, showing a complex evolutionary history in which TEs provide new regulatory units to genes...insertions of LTR retrotransposons in and around genes provide potential for alternative splicing, epigenetic control, transduction, duplication and recombination.
Galindo-González, L. et al., LTR-retrotransposons in plants: Engines of evolution. Gene 626, 14–25 (2017).
الأهم من ذلك أننا ذكرنا سابقا الوظائف المكتشفة للتكرارات لذا من غير المستغرب وجود عناصر نقالة تنشر هذه التكرارات عبر الجينوم للقيام بوظائف محددة فى أنسجة/خلايا محددة أو ظروف بيئية محددة و هو عين ما تفعله الينقولات الارتجاعية ERVs اذ ثبت أن تكراراتها الطرفية الطويلة ذات وظائف تنظيمية لمعدلات عمل الجينات و تضفير منتجاتها كما تنظم عمل الينقولات الارتجاعية نفسها (المسماة خطأ فيروسات) حتى تقوم بدورها. اذن مثله مثل غيره التكرار موجود بسبب الوظيفة لا العدوى خاصة و أن الكثير من التكرارات موجود دون أى اثار لجينات ينقولات بالقرب منه. سيصر التطورى بكل قوته هنا على تأليف قصة تطورية: لابد أنه كان فيروس ثم استقطبه الجينوم و وظفه فى تنظيم نفسه. لابد أن التكرارات الموجودة بدون جينات ينقولات بالقرب منها سببها أنها كانت عدوى فيروسية ثم خضعت جينات النقل و الادخال الفيروسى للحذف.
it’s not just protein-coding genes that have been co-opted. It is becoming increasingly evident that ERVs have also played a role in the evolution of host genomic regulatory complexity. At each end of the ERV genome are long terminal repeats (LTRs), which contain regulatory sequences that can alter the expression, splicing, and polyadenylation of those host genes located near the ERV insertion site. LTRs regulate the cell type that the virus replicates in by controlling its expression, and so can be co-opted by their hosts as alternative promoters, resulting in tissue-specific expression of host genes. Often, solitary LTRs have been generated by homologous recombination between the two LTRs present in a single ERV, resulting in loss of the internal sequence. Consequently, host genomes are peppered with solo LTRs of potential regulatory significance. Intriguingly, the LTRs of an ERV in primates (HERV-H) can bind pluripotency transcription factors that lead to the expression of the retrovirus, which in turn regulates stem cell identity. Taken together, the evidence suggests that sequences sequestered from ERVs have had a considerable influence on the evolution of their vertebrate hosts. So, not only is evolution a tinkerer, but it is also a conscientious recycler.
Alexander Hayward and Aris Katzourakis "Endogenous retroviruses" Current Biology QUICK GUIDE| VOLUME 25, ISSUE 15, PR644-R646, AUGUST 03, 2015
This cooption of regulatory elements is not a rare phenomenon, and it has been estimated that about 20% of all transcription factor binding sites in humans are found in HERVs and other transposable elements. In line with this, a meta-analysis of chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-Seq) data sets identified about 800,000 transcription factor binding sites within HERVs. Intriguingly, almost 90% of all HERVs represent so-called solo LTRs [long terminal repeats, which can serve as binding sites to regulate gene expression]. These HERVs lost the prototypical retroviral genes gag, pol, and env due to homologous recombination of their flanking LTR sequences, leaving single LTR promoters in the genome. Due to their activation upon immune stimulation, ERV LTRs have already been termed “landing strips for inflammatory transcription factors” (90), and evidence for their role in regulating cellular immune responses is growing.
Smitha Srinivasachar Badarinarayan and Daniel Sauter "Switching Sides: How Endogenous Retroviruses Protect Us from Viral Infections" 24 May 2021
كل هذه قصص يتم محاولة اقحامها وسط البيانات لكن الشاهد أن هذه التكرارت تؤدى وظيفة واضحة و أن العناصر النقالة التى تحملها جزء وظيفى من الجينوم بعيدا عن حواديت وصف التطور الطبيعى بالسمكرى أو الحرفى tinkerer/recycler بل و طبقا للمصادر السابقة فان نسبة كبيرة قد تصل الى 90% أو أكثرلا يبدو أصلا كفيروس بل كمجرد تسلسل تنظيمى و لكن نظرية التطور يجب أن تدس القصص و الحواديت الخاصة بها وسط البيانات بزعم أن الأجزاء الفيروسية كانت موجودة و فقدت.
Most ERVs exist in the form of solo LTRs produced by homologous recombination between the 5′ and 3′ LTRs
Yanglan Wang et al., "Endogenous Retrovirus Elements Are Co-Expressed with IFN Stimulation Genes in the JAK–STAT Pathway" Viruses 2023, 15(1), 60;
It is known that there are more than 1,000 HERV-K (HML-2) loci in the human genome. Most of them reside in the genome as solo-LTRs generated by homologous recombination between the LTRs of a single HERV-K (HML-2), resulting in the deletion of the internal sequence. Solo-LTRs are approximately 10-fold more abundant than their full-length or nearly full-length proviral integrations.
Bei Xue et al., "Human Endogenous Retrovirus K (HML-2) in Health and Disease" REVIEW article Frontiers in Microbiology, Sec. Virology Volume 11 17 July 2020
[Table 1 shows 89% to 95% in bats, cats, tigers and pangolin are solo LTRs]
Xiaoyu Zhuo and Cédric Feschotte "Cross-Species Transmission and Differential Fate of an Endogenous Retrovirus in Three Mammal Lineages" PLoS Pathogens 2015 Nov; 11(11)
مثال اخر : العثور على تكرارات طرفية طويلة كثيرة منفردة بلا أجزاء فيروسية و اثبات أهميتها و دورها الوظيفى - يتم لصق مسمى فيروس بجانبها مباشرة لمجرد تشابه التسلسل التنظيمى مع الفيروس و افتراض أن التطور أطاح بباقى الفيروس. لاحظ المهزلة: الفيروسات تدخل الجينوم فى دفعات bursts فتصنع سلالات جديدة speciation ما هذا التنسيق الفيروسى الرائع؟
reveals an unusually higher level of solo-LTRs formation in birds, indicating evolutionary forces might have purged ERVs during evolution...endogenous retrovirus K (ERVK) solo-LTRs showed bursts of formation and recurrent accumulations coinciding with speciation events over past 22 million years...These findings suggest that ERVK solo-LTRs expansion may introduce novel genomic sequences acting as cis-regulatory elements and contribute to adaptive evolution. Overall, our results underscore that the residual sequences of ancient retroviruses could influence the adaptive diversification of species by regulating host gene expression...Overall, our findings suggest that the emergence of novel regulatory elements resulting from the burst of ERVK solo-LTRs in the genomes of Passeriformes species may provide abundant lineage-specific regulatory machinery, which has in turn facilitated the impressive diversification of these birds, and provide empirical support for the gene regulation aspect of the TE-thrust speciation hypothesis
Guangji Chen et al., "Adaptive expansion of ERVK solo-LTRs is associated with Passeriformes speciation events" Nature Communications volume 15, Article no: 3151 (2024)
هذان الأمران فقط (كون التكرارات عادة ما تكون وحيدة solo/solitary بلا أجزاء فيروسية مرافقة و كونها وظيفية) كفيلان بتوضيح كيف أن التكرارت ليست فقط قاصرة على العدوى الفيروسية و أن التطورى عندما يقول لك أن جينومات الكائنات الحية مليئة بالفيروسات مما يتعارض مع التصميم هو فى الواقع يمزج البيانات مع فرضياته الخاصة فالجينومات مليئة بالعناصر التنظيمية و الوحدات الوظيفية المتحركة التى افترض هو أنها فيروسات ثم أعطاك البيانات مع تفسيره فى قالب واحد تحت عنوان "العلم يقول" ليوحى لك بأن تفسيره جزء من البيانات بينما هو من كيس نظرية التطور. و حتى فرضية أن جينات النقل كانت موجودة ثم فقدت بفرض صحتها لا تنفى هذا الأمر فلا حاجة للخلية فى الحفاظ على جينات النقل بعد أن أتمت مهمتها و جلبت العنصر التنظيمى الى الموقع المطلوب خاصة و أن الالية المقترحة recombination اعادة المزج/التأشيب الجينى ليست خطأ نسخ فى أصلها كما توحى بعض الأدبيات التطورية بل عملية تقوم بها بروتينات متخصصة لاحداث التنوع المطلوب فى الحمض النووى. و الأهم من ذلك كله أن هذا يضع خطا تحت الزعم التطورى بأن ضلوع هذه التسلسلات فى بعض الأمراض دليل قوى على أن أصولها فعلا فيروسية فالخلل فى عنصر تنظيمى من البديهى أن يقود الى المرض ليس لأن العنصر أصله فيروس.
بروتين p53 – دراسة حالة:
دعنا نضرب مثالا على الطريقة التى يفكر بها التطورى و يحاول صياغة البيانات: ان الخلل فى بعض هذه التسلسلات الوظيفية عفوا أقصد فيروسات النسخ العكسى يؤدى الى الاصابة بالسرطان فهى تعمل كمنظم لمقاومته حيث أن بروتين p53 (و الذى يسمى بحارس الجينوم لأنه ينظم عمليات اصلاح الحمض النووى التالف و انقسام الخلية أو موتها - الخلل يؤدى الى السرطان) يتحكم فى شبكة ضخمة من الجينات عن طريق مواقع متخصصة binding sites يرتبط من خلالها بالحمض النووى و بالتبعيى يدير من خلال هذه الشبكة العديد من الوظائف و ردود الأفعال الوقائية فى الخلية
و قد وجدت الأبحاث أن هذه المواقع التنظيمية هى فى الواقع تسلسلات تكرارية طويلة ltr أى فيروسات بلغة التطور/السلف المشترك. لا أعرف ما الذى كنا سنفعله بدون التطور...فيروس يدخل الى الجينوم و بالصدفة يدخل نفسه فى مئات الأماكن (حوالى 1500 موقع) التى يتصادف كونها مناسبة لتنظيم عمليات مفصلية لدورة حياة الخلية و يتصادف امتلاك الفيروس لمواقع تصلح للارتباط بهذا البروتين الذى يتصادف بدوره أنه يقوم بتنظيم الجينات التى دخل بجوارها الفيروس (شوف الصدف) فيعمل على تنظيم الجينات من جهة و الارتباط ببروتين الحماية من جهة لتنشأ شبكة التحكم فى انقسام الخلايا و موتها و اصلاح الحمض النووى بسرعة ليحتفظ بها الانتخاب الطبيعى بعد ذلك...ما أجمل المخدرات...عفوا أقصد ما أجمل الصدف!
ERVs jumped into new positions throughout the human genome and spread numerous copies of repetitive DNA sequences that allowed p53 to regulate many other genes...This would have provided a mechanism to quickly establish a gene regulatory network in a very short evolutionary time frame
"Ancient retroviruses spurred evolution of gene regulatory networks in humans and other primates" (NOVEMBER 14, 2007)
In this manner, the spread of ERVs may have accelerated the evolution of the host genome. Specifically, by depositing p53 sites throughout the genome, ERVs may have recruited and even created new target genes to be part of the primate-specific p53 regulatory network. Other sites not directly driving expression of nearby genes may also play an important role in the p53 network by sequestering activated p53 en masse, thereby titering the amount of active p53 needed for the appropriate response to a cellular stress.
Ting Wang et al., "Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the human tumor suppressor protein p53" PNAS November 20, 2007 104 (47) 18613-18618
لاحظ كيف أن كل هذا الكلام الفارغ قيمته العلمية صفر و لا يؤثر حذفه على البيانات و استخداماتها الطبية فنحن لدينا بروتين و شبكة تنظيمية بغض النظر عن قصة الخيال التاريخى التطورية عن فيروسات تدخل نفسها فى مئات المواقع الصحيحة ليستأنسها الجينوم بعد ذلك و يستخدمها فى تنظيم نفسه و لكن يتم حشر هذا الكلام وسط العلم فقط بسبب الحاجة الفلسفية/الأيديولوجية لايجاد بديل "مادى/طبيعانى/علمانى" و ليس "علمى" للتصميم مهما قاد هذا الى فرضيات عجيبة و لكن الأدهى أن فرضيتهم هذه يعتبرونها دليل فمجرد العثور على شئ بالنسبة لهم دليل على أن التطور أنتجه.
These results demonstrate how retroelements can significantly shape the regulatory network of a transcription factor in a species-specific manner.
تذكر هذا المنطق العجيب فى الاستدلال كلما قال لك أحدهم كل الأوراق العلمية تثبت التطور. الحقيقة أنهم يفترضون صحة التطور فيعتبرون كل ما يجدوه اثبات! بل و يقدمون تنبؤات كذلك فيتنبأون بأن هذه "الالية"( نعم هم يعتبرون هذه المسخرة التى ألفوها الية) أنشأت شبكات تنظيمية أخرى
It is not unreasonable to speculate that such activity, much too distant in the past for us to recognize, may have contributed to the crowning of p53 as a master regulator. Second, p53 is unlikely to be the only transcription factor whose evolution has been impacted by this mechanism. In fact, the Britten–Davidson theory predicts that many master regulators may have used mobile elements to accelerate the establishment of their regimes. Third, some mobile elements may carry not just one binding site of a transcription factor, but an array of sites constituting an entire regulatory module to enhance their impact and tinker with the genome.
Not unreasonable ؟
هذا الكلام المهزأ يعتبر معقول و منطقى من أجل عيون نظرية التطور. لا تعليق! تذكر هذا كلما سمعت أحدهم يقولك لك أن التطور نظرية علمية و لها "اليات" و "تنبؤات" بينما أنصار التصميم يعتمدون على الخرافات و السحر و الأبراكادابرا. طبعا تحقق هذا التنبؤ التطورى أمر فى منتهى البساطة و مضمون. بمجرد أن يكتشف أحدهم شبكة تنظيمية أو مجموعة جينات تعمل بتنسيق مشترك للقيام بوظيفة ما سيقوم بقص و لصق هذه القصة الخرافية عن الفيروسات التى تصادف دخولها الى عشرات الأماكن المطلوب تنسيق عملها معا و تصادف امتلاكها لمواقع ارتباط مع بروتينات التنظيم فانتقاها الانتخاب الطبيعى و يعتبر هذا تحقق "للنبوءة" التطورية. مثلا عند العثور على شبكة تنظيمية مماثلة تتحكم فى بعض ردود الأفعال المناعية عن طريق تنسيق عمل نحو 1000 موقع بواسطة بروتينات متخصصة STAT1/IRF تم قص و لصق نفس القصة بجوار البيانات و اعتبار هذا "دليل" على أن الانتخاب الطبيعى يعمل على "الفيروسات" المنتشرة لانتاج شبكات تحكم!
Chuong et al. demonstrate that some ERV families are enriched in regulatory elements, so that they act as independently evolved enhancers for immune genes in both humans and mice...Selection can therefore act on selfish genetic elements to generate novel gene networks...We found that ERVs have shaped the evolution of a transcriptional network underlying the interferon (IFN) response, a major branch of innate immunity, and that lineage-specific ERVs have dispersed numerous IFN-inducible enhancers independently in diverse mammalian genomes...Our analysis revealed the primate-specific MER41 family of ERVs as a source of IFNG-inducible binding sites (Fig S4B), with nearly 1,000 copies in humans (N=962) bound by STAT1[signal transducer and activator of transcription] and/or IRF1[interferon regulatory factor] in at least one cell type
Edward B Chuong, Nels C Elde, Cédric Feschotte "Regulatory evolution of innate immunity through co-option of endogenous retroviruses" Science 4 Mar 2016 Vol 351, Issue 6277 pp. 1083-1087
و هذا لم يحدث فى البشر فحسب بل تم انتاج 4 شبكات تحكم أخرى فى رد الفعل المناعى هذا فى كائنات مختلفة
we found that the tandem STAT1 binding motifs present in anthropoid MER41 are conserved in MER41-like relatives found in lemuriformes, vesper bats, carnivores, and artiodactyls (Figs 4A, S10), suggesting that they might also have dispersed IFN-inducible enhancers in the genomes of these species...These results suggest that ERVs may have independently expanded the IFN regulatory network in multiple mammalian lineages.
هل تذكرون حديثنا عن التنظيم ثلاثى الأبعاد للجينوم و كيف تعتمد بروتينات التنظيم CTCF على التكرارات لتمييز مواقع الارتباط مع الحمض النووى و طيه لصناعة نطاقات عمل Topologically associating domains TADs عن طريق جلب عناصر متباعدة بالقرب من بعضها البعض. حسنا لقد وجدت الأبحاث أن التكرارات الطرفية الطويلة تحمل المئات من عناصر/تيمات/وحدات الارتباط التنظيمية binding motifs التى تعتمد عليها شبكات التنظيم ثلاثى الأبعاد لتنسيق أى المواقع سيتم جلبها بالقرب من بعضها فى نطاقات العمل
We identified dozens of TE families overrepresented with CTCF binding sites, including LTR22_SS, LTR15_SS and LTR16_SSc which are pig-specific families of endogenous retroviruses (ERVs). Interestingly, LTR22_SS elements harbor a CTCF motif and create hundreds of CTCF binding sites that are associated with adaptive immunity. We further applied Hi-C to profile the 3D chromatin structure in spleen and found that TE-derived CTCF binding sites correlate with chromatin insulation and frequently overlap TAD borders and loop anchors.
Li Y et al., Regulation of the three-dimensional chromatin organization by transposable elements in pig spleen. Comput Struct Biotechnol J. 2023 Sep 25;21:4580-4588
شبكة تنظيمية regulatory network جديدة تحتاج بداهة الى عناصر متشابهة لتمييز أعضاء الشبكة و التنسيق بينهم و دليل جديد على أن انتشار هذه التكرارات و تشابهها فى التسلسل أو الموقع بين كائنات مختلفة سببه أدوارها و تنسيقها لعمليات بيولوجية قد تكون مشتركة بين الكائنات و ليس لكونها فيروس ينسخ نفسه و تعترف كتب النظم البيولوجية systems biology بأن هذا النهج هو ذاته ما يستخدمه المهندسون لتصميم الشبكات التنظيمية فى الأجهزة الالكترونية و لكن كالعادة طبعا تنسب تلك الهندسة الى التطور
These features of biological systems -reuse of a small set of network motifs, robustness to component fluctuations and constrained optimal design- are also found in systems designed by human engineers...Modularity is a common feature of engineered and evolved systems...although evolution did not go to engineering school, its outcomes, evolved biological systems, have striking similarities to certain aspects of engineered systems
Uri Alon "An introduction to systems Biology, Second Edition" (2019): xvi, 273
طبعا التبريرات لا تنتهى فلابد مثلا أن التطور قد استغل بعض سمات الفيروسات التى تتعامل بها مع المناعة فجندها لحساب المناعة بعد أن دخلت هذه الفيروسات الى مئات المواقع المناسبة و تكررت هذه العملية خمس مرات بشكل مستقل! لقد علقت احدى الدراسات التطورية على هذا الأسلوب العجيب فى التفسير بأنه يتعارض تماما مع البيانات الاحصائية و التى تشير الى أن هذه النسبة من التنسيق غير متوافقة بالمرة مع صدف ينتقى الانتخاب الطبيعى النافع منها و لا حتى مع تحركات محايدة للفيروس و هم كما قلت تطوريون و لا علاقة لهم بالتصميم و يحاولون وضع نموذج طبيعانى تماما للتفسير و لكنهم يعترفون أن مبدأ الاقتصاد فى الفرضيات parsimony و الذى سموه فى الورقة frugality قد انهار بهذه الطريقة
Would supposedly fortuitous movements of genomic parasites organize more than 1500 genes into a novel genetic network underlying the important, complex adaptation that is the decidualization of the endometrium?...These results provide strong p-values for the nonrandom association of MER20s with this network, and in my opinion they are quite challenging as they are...Where do we draw the line? When is the amount of accidental chance that we invoke for explaining the evolution of complex adaptation from the traditional view too much, and when is it not too much? The answer that we are currently using is obvious: the line is defined post hoc so that it always includes every empirically discovered case of evolution as one that could in principle be explained by traditional accidental mutation, random genetic drift and some unquantified amount of selection. These post hoc explanations harbor the double standard of saying that we have an explanation for the evolution of adaptation, in the form of a process where natural selection inexorably tests many mutations, among them beneficial ones, each of a slight enough benefit that could presumably have arisen by accidental chance, while at the same time invoking just as much additional chance as the situation requires, in the form of neutral evolution that also happens to play an inherent role in the evolving adaptation (this invocation of additional chance undoes the whole point of the frugality of the reliance on chance, a frugality which was supposed to be the anchor of the scientific explanation). This double standard is a severe problem with the traditional view of adaptive evolution.
Adi Livnat, “Interaction-Based Evolution: How Natural Selection and Nonrandom Mutation Work Together,” Biology Direct 8 (2013): 24
و قد كان هذا بعد اكتشاف الشبكة الأولى فما بالك ببعد اكتشاف كل هذه الشبكات؟ من اللطائف أن الناقد المعترض على التفسير الغير صدفوى فى الورقة أعلاه قد اعترف ضمنيا بأن معظم المعامل لا تدرس الموضوع أصلا
Not many laboratories can afford the leisure to test the influence of TEs on gene expression by costly and time-consuming targeted deletions in mouse or other animal models.
لا يدرسوه ثم يقولون الوظائف المكتشفة قليلة! ترى كم شبكة تحكم أخرى سنكتشف لردود أفعال مناعية أخرى أو لغيرها من الوظائف ان زاد الاهتمام بالموضوع مع استمرار الأبحاث و تقدم وسائل الكشف؟ و الى متى ستظل نظرية التطور تصر على هذه التفسيرات لمجرد الهروب من أن التشابه سببه الوظيفة و ليس السلف المشترك و العدوى الفيروسية؟ الحقيقة أن البعض يتمادى أكثر فيقول أن اكتشاف الشبكات التنظيمية من التطبيقات الطبية لنظرية التطور. كيف؟ بسيطة...سنقوم باجراء تعديلات على هذه الشبكة التنظيمية بالهندسة الوراثية لنساهم فى علاج السرطان و الوقاية منه ثم نقول أننا بدراسة الشبكة و تعديلها و التحكم فيها نحاكى ما قامت به الطبيعة عندما قررت أن تتحكم فى هذه الشبكة عبر ملايين السنين من التطور
“We really decided to focus on how nature, over hundreds of millions of years of evolution, decided to control this master regulator of cancer,” Schiffman said. Schiffman cofounded and currently serves as the chief executive officer for the biotechnology company Peel Therapeutics, which incorporates evolutionary biology in their search for treatments.
One Protein to Rule Them All - p53 is possibly the most important protein for maintaining cellular function. Losing it is synonymous with cancer. The Scientist (Feb 28, 2024)
و بهذه الجملة الجوفاء التى لا دور لها لا فى بحث و لا فى علم و لا فى علاج نكون قد دمجنا البيولوجيا التطورية فى الاستخدامات الطبية و نقول للناس أرأيتم أن التطور مهم للطب توقفوا عن العلاج ان كنتم لا تؤمنون بالتطور بينما الأوقع طبعا أن التكرارات Long Terminal Repeats LTR هى الية تنظيمية مصممة binding motifs فطالما أن هذا التسلسل تنظيمى فوجوده وظيفى سواءا فى الفيروس أو الخلية و التشابه ناجم عن تشابه الوظيفة و ليس عن مصمم يحاول أن يخدعنا و يوحى بالتطور كما يزعم البعض
و الحالات المذكورة ليست الوحيدة بل مثلها حالات أخرى يساهم فيها انتشار التسلسل التنظيمى المزعوم كونه عدوى فيروسية فى عدة أماكن فى الجينوم فى تنظيم هذه الأماكن بشكل متناسق و متكامل كشبكة network لدرجة أن أسماها أحد الباحثين regulatory suites حزم تنظيمية و ذلك لأن انتشارها فى أماكن كثيرة فى الجينوم عامل مهم لتنسيق عدة عمليات بالتوازى حتى لو كانت فى أجزاء متباعدة (من جديد راجع الوظائف المكتشفة للتكرارات الأخرى و للينقولات بشكل عام) و هذا يضع علامة استفهام كبيرة على الزعم التطورى القائل بأن انتشار هذه التسلسلات فى الجينوم سببه فقط عمليات نسخ الفيروس لنفسه و انتشار العدوى اذ من الواضح أنها منتشرة لأسباب وظيفية للتنسيق بين الجينات و العمليات التى تحتاج الى العمل بنفس مفتاح التشغيل
Cellular differentiation and multicellular development require the programmed expression of coregulated suites of genetic loci dispersed throughout the genome. How do functionally diverse loci come to share common regulatory motifs? A new paper finds that retrotransposons (RTEs) may play a role in providing common regulation to a group of functions expressed during the development of oocytes and preimplantation embryos.
Shapiro, J. A. 2005. Retrotransposons and regulatory suites. Bioessays 27:122–125.
retrovirus long terminal repeat (LTR) promoters in the human genome contribute to the gene regulatory network by acting as alternative promoters for mRNA transcription, as binding sites for transcription factors such as p53, Oct4 and Nanog, or as promoters of antisense or non-coding RNA
Andrew D. W. Geering et al., "Endogenous florendoviruses are major components of plant genomes and hallmarks of virus evolution" Nature Communications volume 5, Article number: 5269 (2014)
A significant role for ERVs in shaping gene regulatory networks is starting to be revealed through whole genome analyses that show functional transcription factor binding sites (TFBSs) are commonly present within LTR sequences. Binding sites for the transcription factors p53, CTCF, Pou5F1-Sox2 and ESR1 are enriched within individual LTR sequences and are also present in LTR consensus sequences. Clearly TEs are able to impact host gene regulation in a number of ways.
Carla J. Cohen et al., "Endogenous retroviral LTRs as promoters for human genes: A critical assessment" Gene Volume 448, Issue 2, 15 December 2009, Pages 105-114
The ERV LTRs possess a series of transcription factor binding sites (TFBSs) involved in regulating the duration and strength of immune responses, including GATA factors (binding to GATA DNA sequences) [47], activator protein 1 (AP-1) and AP-2 [48,49], IRF1, IRF2, IRF17 [50], STAT [51], etc., the major players influencing the innate immune response.
Yanglan Wang et al., "Endogenous Retrovirus Elements Are Co-Expressed with IFN Stimulation Genes in the JAK–STAT Pathway" Viruses 2023, 15(1), 60;
Human-specific endogenous retroviruses (HERVs) and their solitary long terminal repeats (LTRs) are probable candidates for such a role due to the presence of regulatory elements, such as enhancers, promoters, splice sites, and polyadenylation signals. In this study we show for the first time that HERVs can participate in the specific antisense regulation of human gene expression owing to their LTR promoter activity.
Elena Gogvadze et al., "Human- Specific Modulation of Transcriptional Activity Provided by Endogenous Retroviral Insertions,” Journal of Virology 83 (2009): 6098–6105.
انظر الى منطق التفكير و الاستدلال المعتوه الذى تسببت فيه نظرية التطور: لقد وجدنا هذه التسلسلات تعمل كمحفزات أو مثبطات لعمل الجينات و مواقع ارتباط للعناصر التنظيمية اذن هى فيروسات دخلت فى الأماكن المناسبة لصناعة و تعديل شبكات التحكم! لقد وجدناها تتسبب فى العمل المتناسق بين عدة جينات اذن فهذا دليل على أن الادخالات الفيروسية العشوائية تنتج شبكات من الجينات المتناسقة! عنزة و ان طارت!
LTR retrotransposons in particular, and occasionally other TEs, act as oocyte- and preimplantation embryo-specific alternative promoters for a wide variety of host genes....The synchronous expression of multiple genes driven by TEs is an example of how random insertions of regulatory elements, such as the MT LTR, can result in coregulated gene expression.
Anne E. Peaston et al., "Retrotransposons Regulate Host Genes in Mouse Oocytes and Preimplantation Embryos" Developmental Cell VOLUME 7, ISSUE 4, P597-606, OCTOBER 2004
These transposons have the epigenetic signatures of enhancers, insulators and repressors, directly bind transcription factors essential for pregnancy and coordinately regulate gene expression in response to progesterone and cAMP. We conclude that the transposable element, MER20, contributed to the origin of a novel gene regulatory network dedicated to pregnancy in placental mammals, particularly by recruiting the cAMP signaling pathway into endometrial stromal cells.
Vincent J Lynch et al., "Transposon-mediated rewiring of gene regulatory networks contributed to the evolution of pregnancy in mammals" Nature Genetics volume 43, pages1154–1159 (2011)
genomic repeats, and in particular transposable elements, have been a rich source of material for the assembly and tinkering of eukaryotic gene regulatory systems.
Cédric Feschotte "Transposable elements and the evolution of regulatory networks" Nature Reviews Genetics volume 9, pages397–405 (2008)
Galih Kunarso et al., "Transposable elements have rewired the core regulatory network of human embryonic stem cells" Nature Genetics volume 42, pages631–634 (2010)
لقد ظهر واضحا دور التكرارات الطويلة فى تنظيم الكثير من العمليات الحيوية كانتاج كرات الدم الحمراء و مستقبلات الهرمونات و اليات النقل عبر جدار الخلية و غيرها بسبب احتواءها على عناصر تنظيمية كالمحفزات و المحسنات و عناصر التحكم فى التضفير و غيرها من مواقع الارتباط التكرارية التى تحدثنا عنها سابقا و التى كانت هى الأخرى تعتبر خردة و عندما نضيف ذلك الى قدرة الينقولات الارتجاعية على الحركة فانها تعمل كعناصر تنظيم متحركة mobile promoters طبعا هم لا يزالون يصرون على أنها تسلسلات فيروسية استخدمها التطور و لكن فى ضوء البيانات هى تسلسلات تنظيمية وظيفية يستخدمها الفيروس و تستخدمها الخلية و التشابه تشابه وظيفى و ليس تشابه عدوى أو سلف مشترك. لاحظ كيف تغيرت التكرارات فجأة من بقايا بلا هدف لا يمكن أن يضعها مصمم فى تصميماته الى أحد أسباب حدوث التطور! بل و لقد وجدت احدى الدراسات (المصدرين الثانى و الثالث) أن هذه الوظيفة يمكن أن تتم من مسافة بعيدة نسبيا مما يطعن فى مزاعم التطوريين حول عدم وظيفية العنصر لمجرد بعده عن الجينات (القدرة على التأثير عن بعد موجودة بشكل عام لدى العناصر النقالة التى تنتمى اليها الجينات القهقرية/الراجعة سواءا عن طريق منتجاتها أو عن طريق طى/لف الحمض النووى/الكروماتين looping/folding لتقريب أماكن بعيدة من بعضها)
Many phenotypic differences exist between Homo sapiens and its closest relatives, chimpanzees, and these differences can arise as a result of variations in the regulation of certain genes common to these closely related species. Human-specific endogenous retroviruses (HERVs) and their solitary long terminal repeats (LTRs) are probable candidates for such a role due to the presence of regulatory elements, such as enhancers, promoters, splice sites, and polyadenylation signals...HERVs can participate in the specific antisense regulation of human gene expression owing to their LTR promoter activity...The human-specific regulation of these genes suggests their involvement in the evolutionary process.
Elena Gogvadze et al., “Human- Specific Modulation of Transcriptional Activity Provided by Endogenous Retroviral Insertions,” Journal of Virology 83 (2009): 6098–6105.
The ERV-9 LTR contains multiple CCAAT and GATA motifs and competitively recruits a high concentration of NF-Y and GATA-2 present in low abundance in adult erythroid cells to assemble an LTR/RNA polymerase II complex. The LTR complex transcribes intergenic RNAs unidirectionally through the intervening DNA to loop with and modulate transcription factor occupancies at the far downstream globin promoters, thereby modulating globin gene switching by a competitive mechanism
Wenhu Pi et al., "Long-range function of an intergenic retrotransposon" PNAS July 6, 2010
Enhancer L Is a Distant Regulatory Element That Loops into the HLA-G Proximal Promoter...Enhancer L is contained within a long terminal repeat (LTR) sequence, LTR7, associated with a human endogenous retroviral element (ERV), ERV1
Ferreira LMR et al. A distant trophoblast-specific enhancer controls HLA-G expression at the maternal-fetal interface. PNAS Vol. 113 No. 19 : 5364–5369 (2016)
Catherine A Dunn et al "Endogenous retrovirus long terminal repeats as ready-to-use mobile promoters: the case of primate beta3GAL-T5" Gene Volume 364, 30 December 2005, Pages 2-12
K. Upton and G. Faulkner (2014) "Blood From "junk": The LTR chimeric transcript Pu.2 promotes erythropoiesis" Mobile DNA, 5: 15
Dunn-Fletcher CE et al.(2018) Anthropoid primate–specific retroviral element THE1B controls expression of CRH in placenta and alters gestation length. PLoS Biol 16(9): e2006337
Edward B. Chuong, Nels C. Elde & Cédric Feschotte "Regulatory activities of transposable elements: from conflicts to benefits" Nature Reviews Genetics volume 18, pages71–86 (2017)
Marco Trizzino et al., "Transposable elements are the primary source of novelty in primate gene regulation" Genome Research 2017 Oct; 27(10): 1623–1633.
انظر الملحق فى نهاية المقال لمصادر أكثر لاكتشافات وظائف التكرارات الطرفية الطويلة
المبحث الرابع: أدوار متنوعة أخرى:
تحدثنا خلال المقال عن دور جينات دمج الخلايا syncytin المنسوبة زورا الى الفيروسات فى بناء المشيمة و لكن الحقيقة أن هذا هو المثال الأشهر لدورها فى اتمام عملية الحمل و الولادة و لكنه ليس الوحيد فالكثير من التسلسلات الوظيفية المشابهة لتسلسلات الفيروسات env/pol/gag/ltr بسبب تشابه وظائفها تعمل على انجاح عملية انقسام الخلية المخصبة و تكوين الجنين و تمايز خلاياه و صيانة عملية تبادل الغذاء و الأكسجين بينه و بين الأم أثناء الحمل و ادارة فترة الرضاعة بعد الولادة بالتحكم فى هرمونات الأم من جهة و بالمساعدة فى تمكين الرضيع تشريحيا من الرضاعة و التنفس معا لدرجة أن وصفت المراجعات هذه البروتينات بأنها مفصلية لقدرة الثدييات على الولادة (هذه فيروسات طيبة جدا و منسقة جدا)
for example, the transcription factor THAP11, which is derived from a P element-like transposase DNA-binding domain and is essential in mouse embryonic stem cells (ESCs)…Eighty per cent of these species-specific putative TSC[trophoblast stem cells] enhancers are derived from species-specific Tes[Transposable elements], especially LTRs...Other ERV-encoded proteins, for example gag and pol, were similarly co-opted for essential placental functions. Two examples are the paternally expressed sushi-ichi retrotransposon-derived proteins PEG10 and PEG11... Co-opted viral proteins thus represent key regulators of placental development that may have been crucial for live-born mammals to evolve...The known essential roles of TEs and KRAB-ZFPs at the maternal–fetal interface are among the best characterized and most convincing TE co-option events studied. TEs have been co-opted at all components of the maternal–fetal interface: in fetal blood vessels, at the syncytiotrophoblast and the maternal decidua, where they mediate nutrient and oxygen transfer and modulate immunological tolerance between fetus and mother. Particularly, the examples of essential ERV-derived proteins in the placenta demonstrate how the colonization of ERVs has directly impacted mammalian evolution.
Anna D. Senft & Todd S. Macfarlan "Transposable elements shape the evolution of mammalian development" Nature Reviews Genetics volume 22, pages691–711 (2021)
كما ذكرنا أيضا اليات نسخ المعلومات من مكان الى اخر عند الحديث عن الينقولات و عناصر احداث التنوع Diversity Generating Retroelements/DGRs و مخازن المعلومات و الجينات الزائفة و التى تتطلب بدورها وجود انزيمات القطع و الادخال العكسى reverse transcriptase/integrase و غيرها مما يعتبر علامات ادخال فيروسى و لكن له أسباب وظيفية واضحة بل لقد وصفت احدى الدراسات هذه الغزوات الفيروسية المباركة بأنها لحظة مفصلية pivotal فى تطور حقيقيات النوى لأنها أعطتها الأدوات التى تصنع بها انزيم telomerase المسئول عن وضع التكرارات فى أواخر الكروموسومات (علامة نهاية الكروموسوم و المتحكمة فى عدد مرات نسخه و عنصر هام فى تنظيم عملية التكاثر و الانقسام الخلوى)
Penelope-like retroelements (PLE) are simple retrotransposons...PLE is a fusion of the RT[Reverse Transcriptase] with a GIY-YIG endonuclease...The recruitment of the PLE-related RT for the telomerase function clearly was an early, pivotal event during the evolution of the eukaryotic cell....Remarkably, several groups of eukaryotes, in particular insects, have lost the TERT gene[Telomerase Reverse Transcriptase: a pan-eukaryotic enzyme that is essential for the replication of the ends of linear chromosomes] and instead use a distinct variety of non-LTR retrotransposons as telomeric repeats. Thus, it seems that retroelements provide for the replication of chromosome ends in all eukaryotes thanks to their intrinsic ability to generate sequence repeats.
Eugene V. Koonin et al., "Origins and evolution of viruses of eukaryotes: The ultimate modularity" Virology Volumes 479–480, May 2015, Pages 2-25
و طبعا التيلوميريز لا يعمل بمفرده بل يعمل بالتنسيق مع عناصر أخرى تحدد موضع و توقيت عمله و الا تسبب فى كارثة كأن يضع قفل نهاية الكروموسوم فى وسطه مثلا عند حدوث كسر فى الحمض النووى يتسبب فى وجود نهايتان مكشوفتان تحتاجان اصلاحا/وصلا ببعضهما البعض و ليس غلقا بالتيلوميريز
Kinzig CG, et al. ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres. Science. 2024;383(6684):763-770.
"Keeping Telomeres in Their Places: New research reveals how cells prevent telomerase from meddling with double-stranded breaks." The Scientist (Apr 22, 2024)
أى أن عناصر التنظيم هذه يجب أن تنسق مع الغزوة لفيروسية المباركة و الا أصبح التيلوميريز عيبا لا ميزة. نعم نعم بالتأكيد كما يؤكد الأدب الروائى المسمى نظرية التطور: قام التطور "بتجنيد" هذه المكونات و "دمج" هذه الأجزاء و "ابتكار" هذه الالية. ما أجمل هذا الكلام الانشائى العقيم...أقصد التفسير العلمى الرصين بعيدا عن خرافات التصميم الغير علمية!
و الأمثلة الأخرى على وظيفية ما كان يعتقد أنه فيروسات ضربت الجينوم كثيرة مثل تنظيم عمل المخ و الغدد و الهرمونات و منها ما يساهم فى صناعة الخلايا التكاثرية و تمايز الخلايا الجذعية (قيام كل خلية بتحديد وظيفتها المستقبلية و أى عضو/نسيج هو الذى سيتم تفعيل جيناته أثناء تخلق و نمو الجنين) و التأشيب/اعادة التركيب الجينى recombination للكروموسومات أثناء التكاثر (عملية مهمة لانتاج ذرية متنوعة يتم فيها تبديل القطع بين الكروموسومات المتقابلة فيأخذ كلا منهما بعضا من جينات الاخر لانتاج توليفات جينية جديدة و بالتالى توليفات جديدة من الصفات) و غيرها من الوظائف المهمة لصحة الخلية و الكائن:
In addition to rearrangements induced as a byproduct of transposition, TEs can promote genomic structural variation long after they have lost the capacity to mobilize [60]. In particular, recombination events can occur between the highly homologous regions dispersed by related TEs at distant genomic positions and result in large-scale deletions, duplications, and inversions [59, 61,62,63] (Fig. 2). TEs also provide regions of microhomology that predispose to template switching during repair of replication errors leading to another source of structural variants [64]. These non-transposition-based mechanisms for TE-induced or TE-enabled structural variation have contributed substantially to genome evolution.
Guillaume Bourque et al., "Ten things you should know about transposable elements" Genome Biology volume 19, Article number: 199 (2018)
The authors found evidence of active HML-2 viruses in all 54 non-diseased tissue types in the GTEx database, but they found the highest levels of activation in the cerebellum, situated just behind the brainstem; the pituitary gland, a pea-size structure at the base of the brain that churns out hormones; the thyroid gland in the neck, which helps regulate metabolism; and the testis.
"Dozens of ancient viruses are 'switched on' in healthy cells throughout our bodies" LiveScience (October 19, 2022)
“Down-regulation or epigenetic silencing of HML-2 env resulted in dissociation of the stem cell colonies and enhanced differentiation along neuronal pathways. Thus HML-2 regulation is critical for human embryonic and neurodevelopment, while it’s dysregulation may play a role in tumorigenesis and neurodegeneration”
Tongguang Wang at al., "Regulation of stem cell function and neuronal differentiation by HERV-K via mTOR pathway" PNAS July 28, 2020 117 (30) 17842-17853
Jennifer Hughes & John Coffin "Evidence for genomic rearrangements mediated by human endogenous retroviruses during primate evolution" Nature Genetics vol. 29 p.487–489, 2001
Federico A Santoni, Jessica Guerra & Jeremy Luban "HERV-H RNA is abundant in human embryonic stem cells and a precise marker for pluripotency" Retrovirology volume 9, Article number: 111 (2012)
Hirai, H. et al., Chimpanzee chromosomes: retrotransposable compound repeat DNA organization (RCRO) and its influence on meiotic prophase and crossing-over, Cytogenet. Genome Res. 108:248–254, 2005.
Macfarlan, T.S. et al. 2012. Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity. Nature. 487 (7405): 57-63.
"Do viruses make us smarter?" Lund University news 12 January 2015
أضف الى ذلك وظائف أخرى تم اكتشافها و التأكد منها فى الكثير من الأبحاث فمثلا منها ما يعطى تعليمات لالاف من محفزات نسخ الحمض النووى وصل عددها 51197 محفز تحركه جينات النسخ العكسى و تسلسلاتها التنظيمية و منها ما يعمل كمحفز أو محفز بديل promoter أو كمحسن نسخ enhancer و غيرها من الوظائف كما ان عملية نسخ هذه الفيروسات موزعة بنفس طريقة نسخ الجينات الطبيعية differential/tissue-specific بنفس الطريقة التى تقوم بها الخلايا المختلفة الوظائف بالتركيز على نسخ جينات معينة تساعدها فى وظائفها و بالتالى يوجد فرق فى أى جينات تنسخ و بأى معدل بين الخلايا المختلفة الوظائف. نفس النمط يحدث مع أنواع "الفيروسات" المختلفة مما يرجح بشدة وظيفية ما لم نكتشف وظيفته بعد أى أن الأنواع التى لم تكتشف وظائفها بعد مرتبطة بوظائف معينة فى خلايا معينة فتنسخها و لا تنسخ الأنواع الأخرى:
We report the existence of 51,197 ERV-derived promoter sequences that initiate transcription within the human genome...These data suggest that ERVs may regulate human transcription on a large scale.
Andrew B Conley , Jittima Piriyapongsa, I.K. Jordan "Retroviral promoters in the human genome" Bioinformatics (2008 Jul 15);24(14):1563-7
Wolfgang Seifarth et al., "Comprehensive Analysis of Human Endogenous Retrovirus Transcriptional Activity in Human Tissues with a Retrovirus-Specific Microarray" Journal of Virology 2005 Jan; 79(1): 341–352.
Pavlicev, M. et al. 2015. Detecting endogenous retrovirus-driven tissue-specific gene transcription. Genome Biology and Evolution. 7 (4): 1082-1097.
Prudhomme, S. et al,. 2004. A retroviral promoter and a cellular enhancer define a bipartite element which controls env ERVWE1 placental expression. Journal of Virology 78:12157–12168.
Catherine A. Dunn & Dixie L. Mager, “Transcription of the human and rodent SPAM1 / PH-20 genes initiates within an ancient endogenous retrovirus,” BMC Genomics 6 (2005): 47.
Elena Gogvadze et al., "Human- Specific Modulation of Transcriptional Activity Provided by Endogenous Retroviral Insertions,” Journal of Virology 83 (2009): 6098–6105.
C N Ting et al., "Endogenous retroviral sequences are required for tissue-specific expression of a human salivary amylase gene" Genes and Development 1992 Aug;6(8):1457-65
Pierre-Étienne Jacques, Justin Jeyakani, Guillaume Bourque, “The Majority of Primate-Specific Regulatory Sequences Are Derived from Transposable Elements,” PLOS Genetics (May 9, 2013)
Bo Fu et al., "Endogenous Retroviruses Function as Gene Expression Regulatory Elements During Mammalian Pre-implantation Embryo Development" International Journal of molecular sciences 2019, 20(3), 790
Chuong, E. B. et al. 2013. Endogenous retroviruses function as species-specific enhancer elements in the placenta. Nature Genetics. 45 (3): 325-329.
و منها ما يساهم فى التنظيم المكانى ثلاثى الأبعاد للجينوم (هيكلة الكروماتين الذى يشكل بنية الحمض النووى) و تحديد تفاعلات الجينات مع بعضها فى النطاقات المكانية Topologically Associating Domains TADs التى تحدثنا عنها سابقا و هى عملية مهمة فى تنظيم و تنسيق عمل الجينات معا
"Far from being junk DNA, the pervasive retrotransposons that populate the genome have a powerful capacity to influence genes and chromatin. A new study demonstrates how the transcription of one such element, HERV-H, can modify the higher-order 3D structure of chromatin during early primate development...For example, ERVs frequently act to distribute regulatory information and thus confer genes with new patterns of expression and function."
Michael I. Robson & Stefan Mundlos "Jumping retroviruses nudge TADs apart" Nature Genetics volume 51, pages1304–1305 (2019)
"The three-dimensional organization of chromosomes enables long-range interactions between enhancers and promoters that are critical for building complex gene regulatory networks in multicellular species....Previous studies suggested that HERV-H elements integrated into the human genome during primate evolution to regulate human-specific pluripotency...and providing potential binding sites to recruit pluripotency factors...our findings indicate that HERV-H sequences may affect gene regulatory programs by also creating new hPSC-specific TAD boundaries that shape the chromatin architecture…. findings suggest the intriguing possibility that other endogenous retrovirus families of repeats and/or other families of repetitive elements may have similar abilities to create TADs and insulation."
Yanxiao Zhang et al., "Transcriptionally active HERV-H retrotransposons demarcate topologically associating domains in human pluripotent stem cells" Nature Genetics volume 51, pages1380–1388 (2019)
المبحث الخامس: الأدوار المناعية
بدأنا هذا المقال بالحديث عن منظومة CRISPR/CAS البكتيرية المستخدمة فى الهندسة الوراثية و لكن ما هى كرسبر/كاز أصلا؟ انها جهاز المناعة البكتيرى. عندما تتعرض البكتيريا لعدوى فيروسية فان جهاز المناعة لديها يأخذ عينات من المادة الوراثية للفيروس و يخزنها لديه ليساعد لاحقا فى التعرف على الفيروس بسرعة و صده و نفس هذه المنظومة وجد مثلها فى الخلايا الغير بكتيرية
The prokaryotic CRISPR-Cas system of defense against mobile elements seems to function via a bona fide Lamarckian mechanism, namely, by integrating small segments of viral or plasmid DNA into specific loci in the host prokaryote genome and then utilizing the respective transcripts to destroy the cognate mobile element DNA (or RNA).
Eugene V Koonin & Yuri I Wolf "Is evolution Darwinian or/and Lamarckian?" Biology Direct volume 4, Article number: 42 (2009)
Brouns SJ et al., Small CRISPR RNAs guide antiviral defense in prokaryotes. Science. 2008;321:960–964.
Sorek R et al., CRISPR—a widespread system that provides acquired resistance against phages in bacteria and archaea. Nat. Rev. Microbiol. 2008;6:181–186
Barrangou R et al., CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science. 2007;315:1709–1712.
Saito M, et al. Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease. Nature. 2023;1-3.
Jiang K, et al. Programmable RNA-guided endonucleases are widespread in eukaryotes and their viruses. bioRxiv. 2023.
اذن فالمنظومة المناعية تحتاج الى الاحتفاظ بعينات من عمليات العدوى و هذا يتوافق مع الية مناعية أخرى و هى أخذ عينات من بروتينات الخلايا بشكل دورى للكشف عليها
Eric Pamer and Peter Cresswell "Mechanisms of MHC class I-Restricted antigen processing" Annual Review of Immunology 16: 323-58
Kenneth Rock and Alfred Goldberg "Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-presented peptides" Annual Review of Immunology 17: 739-79
فاذا عثر جهاز المناعة على بروتينات غريبة عنه يمكنه تحديد نوعية الفيروس و الأجسام المناعية المطلوبة بسرعة ان كان لديه "مخزن معلومات" مثل كرسبر أو شبيه له و هو ما يتطلب احتفاظه بعينات فيروسية من ما تعرض اليه سابقا. و يدعم هذه الفرضية أكثر أن فريقا من العلماء أثناء دراستهم لفيروس كورونا/كوفيد وجدوا أن الفيروس برغم عدم امتلاكه لأى انزيم نسخ عكسى reverse transcriptase و اعتماده على النسخ و الترجمة من الرنا مباشرة قد دخلت أجزاء منه الى الجينوم عن طريق ينقولات line موجودة فى الجينوم ذاته (و هى عناصر وظيفية و ليست فيروسات كما وضحنا سابقا) و هذه الأجزاء لا تصنع فيروس معدى مما دفعهم لافتراض أنها الية "ذاكرة" مناعية للعدوى أو "مصل" لتنشيط الجهاز المناعى و تحفيزه على مضادات هذا الفيروس
consistent with a LINE1 retrotransposon-mediated, target-primed reverse transcription and retroposition mechanism...infectious virus cannot be produced from the integrated subgenomic SARS-CoV-2 sequencespotentially represents a naturally produced form of DNA vaccine
Liguo Zhang et al., “Reverse-Transcribed SARS-CoV-2 RNA Can Integrate into the Genome of Cultured Human Cells and Can Be Expressed in Patient-Derived Tissues,” Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 118, no. 21 (May 25, 2021): e2105968118
و هم يفترضون أن هذه الية دفاعية أنتجها "التطور" للتعامل مع الأوبئة التى قد تدوم لفترات طويلة أو يتكرر انتشارها كثيرا. هذه الفرضية و ان كانت لازالت تحتاج الى أدلة أكثر الا أنها تبدو منطقية جدا (باستثناء جزئية "أنتجها التطور") فكما نعلم أى مضاد فيروسات antivirus على جهاز حاسب الى يحتوى على ما يسمى بصمة الفيروس virus signature و التى يستخدمها لتمييزه و التقاطه و تقوم الشركة المنتجة بانزال تحديثات عند ظهور فيروسات جديدة أولا بأول و لكن "الشركة المنتجة" فى هذه الحالة أعطتنا الية التقاط و تخزين البصمة فى الذاكرة و مع ذلك هناك جاحد يصرخ "لابد أن أخطاء النسخ صنعت مضاد الفيروسات ثم دمجت فيه بصمة الفيروس".
هياكل وظيفية أم بقايا فيروسية تالفة و متطفرة؟
و هذا الأمر أيضا يعطينا تفسيرا بديلا و أكثر منطقية لما يعتبره التطوريون "تلف" نسخ الفيروسات فى الجينوم بسبب تراكم الطفرات فيها حتى أصبحت غير مسببة للعدوى (كوجود اشارة توقف فى منتصف التسلسل أو فقدان جزء منه و هى نفس العلامات التى كانوا يميزون بها الجينات الزائفة و يزعمون أنها تنفى وجود وظائف ثم اتضح أن لها وظائف ). المسألة ليست تراكم طفرات عبر ملايين السنين و الا فبنفس المنطق أمصال الفيروسات التى نستخدمها للوقاية من الأمراض هى الأخرى ليست نتاج تصميم بل بقايا فيروسية تالفة و متطفرة. ان جهاز المناعة لا يريد أصلا أن يصنع البروتين الفيروسى بالكامل لأنه بهذا سيساعد العدوى و يضر الجسد بل يستخدم هذه التسلسلات بطريقة مختلفة اذ تقوم هذه التسلسلات الشبيهة بالفيروسات بأدوار أخرى كجزء من الاليات المناعية للجسم و هذه الوظيفة أيضا توضح لنا أحد أسباب التشابه بينها و بين الفيروسات فمثلا الاستخدامات المناعية بعضها قائم على انتاج أجزاء تشبه مكونات الفيروس لكن تالفة فتنخدع الياته بسبب التشابه فيلتقطها و تتداخل معه أثناء محاولته نسخ نفسه فى الخلية interference و تتلف عملياته أو لتطلق اشارات لجهاز المناعة حال اصابة الخلية بحالة سرطانية بانتاج تسلسلات فيروسية تشابه حالة حدوث عدوى فيروسية viral mimicry لاستدعاء جهاز المناعة لتدميرها بل و يعمل بعضها كمستضدات antigens يتم انتاجها لتدريب الخلايا المناعية T cells و تجهيزها أو كصافرة انذار لتفعيل رد الفعل المناعى و غيرها من الوظائف التى تتطلب أن يكون التسلسل شبيه بالفيروس بسبب وظيفته المطلوبة و ليس لأنه فيروس أصاب الحمض النووى فى مرحلة سابقة من التطور و فى نفس الوقت تتطلب أن يكون التسلسل متطفرا أو ناقصا بدرجة ما تمنع تكوين فيروس مؤذى
من محاضرة لعالم كيمياء حيوية: شكل يوضح كيف أن الفيروسات المنسوخة عكسيا (اللون الأزرق) فى الواقع جينات مناعية تساعد فى صد هجمات الفيروسات الحقيقية (اللون الأخضر) بعدة طرق مثل صناعة رنا مشابه لكن غير مؤذى يرتبط برنا الفايروس فيعطله (a) الرنا سالف الذكر ينافس الرنا الفايروسى على الدخول فى الحويصلة الفايروسية competitive inhibition و يحل محله و النتيجة حويصلة فايروسية تحمل مادة غير ضارة (b) جزيئات الفيروسات المنسوخة عكسيا ترتبط بالمستقبلات التى يستخدمها الفايروس لدخول الخلية فتسد عليه طريق الارتباط (c) و هناك طرق أخرى مثلا حالة أخرى غير موضحة بالشكل و لكنها قريبة من المرحلة (b) يتم انتاج بروتينات الغشاء/الحويصلة الفايروسى GAG/ENV بشكل مشوه فتدخل فى الغشاء بدل البروتينات الحقيقية و تكون النتيجة أيضا فايروس معطل و حالات يتم فيها انتاج جسيمات شبه فيروسية تحفيز الجهاز المناعى بالذات فى المراحل الحساسة من النمو الجنينى. و من جديد نكرر سيحاول التطورى الالتفاف على البيانات بالقول بأنها عدوى فايروسية و لكن "التطور" وظفها لاحقا كأداة مناعية. هذه ببساطة قصة لا دليل عليها يتم اختراعها لانقاذ الفرضية التطورية أما الدليل المشاهد فهو أن هذه الجزيئات وظيفية تماما و تشابهها مع الفيروسات سببه وظيفتها أو أنها "عينات" مأخوذة عمدا من قبل الجهاز المناعى ليعمل عليها و يستخدمها لدرجة أن احدى المقالات سمت هذا الأسلوب fighting fire with fire محاربة النار بالنار (انظر الملحق فى نهاية المقال لرؤية مصادر أكثر)
EVE-encoded proteins may block virus entry (Env), provirus release (Gag), virus genome replication, and capsid assembly (Gag). Small RNAs (piRNAs, siRNAs) derived from EVE loci may also repress virus expression transcriptionally or post-transcriptionally. EVEs can also mediate cell fusion (Env) and may be involved in intercellular signaling (Gag). Viral proteins and nucleic acids can be recognized by host innate immune sensors (shown in blue) resulting in stimulation of the innate immune response...ERV-derived Env peptides can be recognized as antigens that effectively shape T cell repertoires and the humoral response. In extreme cases, some endogenous Env can even behave as ‘superantigens’ eliciting non-specific T cell activation.
Frank JA, Feschotte C (2017) Co-option of endogenous viral sequences for host cell function. Curr Opin Virol 25:81–89
"they may be involved in restricting infection of gypsy-type LTR-retrotransposons in mammals...Several such systems are known to restrict retroviral infection in mammals, where they probably target one or more preintegration stage of the retroviral life cycle...The best known of these systems, the Fv1 gene in mice, restricts certain strains of the retrovirus MLV and is, itself, derived from an endogenous retroviral sequence...It is thought that the protein product mediates resistance via interaction with viral CA[Capsid]...It has been suggested that restriction genes other than Fv1 may also be retroviral in origin"
Clare Lynch and Michael Tristem, “A Co-Opted Gypsy-Type LTR-Retrotransposon Is Conserved in the Genomes of Humans, Sheep, Mice, and Rats,” Current Biology 13, no. 17 (September 2, 2003): 1518–23.
The use of viruses by the host to protect against other viruses has been observed in a range of mammals and involves varied pathways. For example, cats, mice and chickens all use retroviral env to saturate their own cell receptors and thus interfere with uptake of other incoming viruses. An additional defensive strategy includes blocking the virus after cellular entry, but prior to integration.
Alexander Hayward and Aris Katzourakis "Endogenous retroviruses" Current Biology QUICK GUIDE| VOLUME 25, ISSUE 15, PR644-R646, AUGUST 03, 2015
mdg4 (also known as Gypsy) retrotransposon selectively becomes active during metamorphosis at the Drosophila pupal stage. At this stage, mdg4 activation educates the host's innate immune system by inducing the systemic antiviral function of the nuclear factor-κB protein Relish in a dSTING-dependent manner. Consequently, adult flies with mdg4, Relish or dSTING silenced at the pupal stage are unable to clear exogenous viruses and succumb to viral infection. Altogether, our data reveal that hosts can establish a protective antiviral response that endows a long-term benefit in pathogen warfare due to the developmental activation of mobile genetic elements.
Lu Wang et al., "Retrotransposon activation during Drosophila metamorphosis conditions adult antiviral responses" Nature Genetics volume 54, pages1933–1945 (2022)
"TEs are now being unveiled to serve not only as gene regulatory elements, but also as self-derived nucleic acids that can be sensed by the human innate immune system to induce anti-viral type I interferons"
"Implications of the first complete human genome assembly" Genome Research, March 2022, 32 (3)
We propose a model in which Iris has ‘‘switched sides,’’ having been recruited by host genomes to combat baculoviruses and retroviruses, which employ homologous envelope genes to mediate infection...Since the Iris-encoded protein is expected to largely share the same architecture as the retroviral envelope proteins, it is expected to form multimers with the retroviral encoded envelope proteins. However, if the protein encoded by Iris is not cleaved, these may form multimers with retroviral envelopes that are incapable of mediating infection...provides a rational hypothesis for why the furin cleavage site has not been conserved...if the Iris protein (blue) can bind the viral envelopes and arrest the membrane fusion step, then the host defends against the viral infection. In this scenario, Iris directly acts as a host defense protein.
Harmit S Malik ,Steven Henikoff "Positive Selection of Iris, a Retroviral Envelope–Derived Host Gene in Drosophila melanogaster" PLOS Genetics October 21, 2005
FIG 1 ERV-mediated mechanisms of antiviral immunity. (A) Enhancement of innate sensing by ERV-derived nucleic acids. (B) Regulation of antiviral immune responses by ERV-derived long noncoding RNAs (lncRNAs). (C) Enhancement of innate sensing by ERV-derived proteins. (D) Receptor interference by endogenous retroviral envelope (Env) proteins. (E) Dominant negative complementation of exogenous viral particles by endogenous retroviral proteins. (F) Interference with incoming viral capsids. (G) Increased gene plasticity due to ERV-mediated recombination events. (H) Regulation of antiviral gene expression by ERV-derived promoter and enhancer elements.
Smitha Srinivasachar Badarinarayan and Daniel Sauter "Switching Sides: How Endogenous Retroviruses Protect Us from Viral Infections" 24 May 2021
Ray Malfavon-Borja, Cédric Feschotte "Fighting Fire with Fire: Endogenous Retrovirus Envelopes as Restriction Factors" Journal of Virology Vol. 89, No. 8 19 March 2015
Edward J. Grow et al., “Intrinsic Retroviral Reactivation in Human Preimplantation Embryos and Pluripotent Cells,” Nature 522 (June 11, 2015): 221–25
فى الورقة الأخيرة مثلا يتم تفعيل الية الحماية فى مراحل محددة من نمو الجنين و عند تفعيل "الفيروس" المنظم وجد أنه يساهم فى الحماية من العدوى بالفيروسات من طراز H1N1 . و كل هذه الوظائف خاضعة لعمليات تنظيم الجينوم كما وضحنا عند مناقشة الينقولات مثل methylation/demethylation و اليات تداخل الرنا و غيرها و التى يتم من خلالها تنظيم عمل الجينات متى و بأى كمية و تحتاج الى تكامل عدة عناصر و بروتينات معا كما هو مشروح فى ورقة مناعة الذباب بالأعلى و غيرها مثل
Franziska K Geis, Stephen P Goff "Silencing and Transcriptional Regulation of Endogenous Retroviruses: An Overview" Viruses 2020, 12(8), 884
مما يرجح أكثر مدى وظيفية و تنظيم الجينوم و أن ما يخالف ذلك هو الاستثناء النابع من تلف أو مرض و ليس العكس و هو فعلا ما بدأت الأبحاث فى الاعتراف به كما وضحنا عند الحديث عن الينقولات بشكل عام و الينقولات القهقرية بشكل خاص
ERV expression has been noted in various cancers and autoimmunity, but whether this expression is a cause or a consequence of disease is unclear.
Alexander Hayward and Aris Katzourakis "Endogenous retroviruses" Current Biology QUICK GUIDE| VOLUME 25, ISSUE 15, PR644-R646, AUGUST 03, 2015
“Down-regulation or epigenetic silencing of HML-2 env resulted in dissociation of the stem cell colonies and enhanced differentiation along neuronal pathways. Thus HML-2 regulation is critical for human embryonic and neurodevelopment, while it’s dysregulation may play a role in tumorigenesis and neurodegeneration”
Tongguang Wang at al., "Regulation of stem cell function and neuronal differentiation by HERV-K via mTOR pathway" PNAS July 28, 2020 117 (30) 17842-17853
كما أن زيادة عدد الأجزاء و الاليات المطلوب تنسيقها عن طريق صدف عشوائية ليختارها الانتخاب الطبيعى لاحقا يضع عبئا تفسيريا كبيرا على المصطلحات التطورية الجوفاء كالدمج و التجنيد و الاستقطاب و سباقات التسلح و التطور المشترك أو المتوازى...الخ و التى هى كلها محاولات لمداراة مهزلة أن كل هذا وفق تفسيرهم العبقرى يحدث بأخطاء فى نسخ الحمض النووى ينتقى من بينها الانتخاب الطبيعى
ليس هذا فحسب بل ان نفس الالية قد تعمل ليس فقط على كبح جماح العدوى الفيروسية بل على تنظيم تسلسلات الادخال الوظيفية أيضا. كما وضحنا فى مقال الجينات الزائفة بعض هذه الجينات التى تبدو تالفة أو ناقصة تنتج منتج جزئى ليس هدفه أن يكون وظيفيا بل هدفه مجرد منافسة المنتج الوظيفى على مواقع الارتباط ليعمل كالية لتنظيمه و كبح جماح انتشاره و بنفس الأسلوب فان بعض جينات الفيروسات التى تبدو تالفة/ناقصة قد تعمل كالية تنظيمية بنفس الشكل لتسلسلات الادخال الوظيفية و هو ما يعرف أحيانا بالكبح المشترك أو الكبح المبنى على التنادد homology-dependent gene silencing/cosuppression أى أن نفس الالية قد تستخدم استخداما مناعيا ضد هجمة فيروسية خارجية أو تنظيميا لمنع الافراط فى استخدام العناصر النقالة و وضع "حد أقصى" لمعدل اسستخدامها
Garfinkel, D. J. et al, 2003. Posttranscriptional cosuppression of Ty1 retrotransposition. Genetics 165:83–99.
Reiss, D., and D. L. Mager. 2007. Stochastic epigenetic silencing of retrotransposons: Does stability come with age? Gene 390:130–135.
بل و فى بعض الأحيان فان الينقول الوظيفى قد يشفر بنفسه لهذه الجينات المجتزأة/المتطفرة truncated بجانب جيناته الأساسية بل و يعالجها بانزيماته كذلك ليضمن أن تتداخل مع أجزاءه ان زادت عن الحد و تتلفها فينظم بذلك نفسه بنفسه و هو ما يتعارض مع فرضيات سباق التسلح التطورية و يضطرهم لاختراع قصص تفسيرية خيالية ملتوية جدا
Here, further characterization of the minimal Ty1 sequence that confers CNC[Copy Number Control] has led to the discovery of p22, an N-terminally truncated form of Gag that is likely encoded by an internally initiated Ty1 mRNA. Importantly, p22 is both necessary and sufficient for CNC. Coexpression of p22 and Ty1 interferes with assembly of functional VLPs, which is conceptually similar to the inhibition displayed by Gag-like restriction factors derived from endogenous retroviruses in mammals...Taken together, not only do our results suggest that Ty1i RNA encodes p22, but the striking relationship between expression of full-length Ty1 mRNA, and hence Ty1 PR[protease from POL ORF], and detection of p22 versus p18 suggests that p22 is cleaved by Ty1 PR to form p18. Furthermore, processing of p22 to p18 raises the possibility that p22 associates with VLPs to gain access to PR.
Agniva Saha et al., "A trans-Dominant Form of Gag Restricts Ty1 Retrotransposition and Mediates Copy Number Control" ASM Journals Journal of Virology Vol. 89 No. 7,March 2015
بحث اخر عثر على الية أسموها repeat-induced point mutation(RIP) و هى حالة تقوم فيها الخلية باستهداف الينقولات بعمليات تطفير مكثفة لتعطيلها و ايقاف عملها كجزء من تنظيمها و أهمية هذا الأمر فى نقطتان. الأولى هى أن الخلية أصلا لا تنتظر تراكم الطفرات الذى يتحدث عنه التطوريون عبر ملايين السنين بل تحدث فى فترات قصيرة نسبيا طفرات توحى بمدد تطورية طويلة و هو ما يسمى على الأشجار التطورية long branch فرع طويل. و الثانية هى أن هذه الطفرات تقود الى نشأة تسلسلات متشابهة بدرجة كبيرة (تطور متقارب) RIP-induced homoplasy بشكل مستقل فى خطوط تطورية منفصلة بلا سلف مشترك.
In our dataset, it appears that RIP mutation-induced homoplasy rather than recombination is the primary driver of conflict. In this study, the data clearly showed that the accelerated mutations experienced during the RIP process are not equivalent to the sequence variation experienced by their ‘‘normal’’ non-RIPped counterparts, with the rate of evolution experienced by different RIPped copies within a single C. cereale strain greatly exceeding the mutational forces experienced,...for the RIPped group, the tree topology was characterized by exceptionally long branches.
Jo Anne Crouch et al., "The evolution of transposon repeat-induced point mutation in the genome of Colletotrichum cereale: Reconciling sex, recombination and homoplasy in an ‘‘asexual’’ pathogen" Fungal Genetics and Biology 45 (2008) 190–206
هذه النتائج تضرب فى مقتل الكثير من مزاعم التطوريين حول كون وجود ينقولات "تالفة" و متطفرة بنفس الشكل بين كائنات متباعدة دليل على انفصالهم عن سلف مشترك قديم فها هى خطوط مستقلة من الكائنات تنتج ينقولات تالفة بشكل متشابه بشكل مستقل و فى فترة زمنية قصيرة باستهدافها بطفرات متعمدة لايقاف عملها عند عدم وجود الحاجة لها لمنعها من الانتشار. و عندما تضيف الى ذلك ما ذكرناه فى مقال الينقولات من ذهاب بعض الباحثين لأن تلك بقايا عمليات تكيف فى الماضى تنتقل الى النسل بالوراثة فوق الجينية epigenetic و أن التكيفات ذاتها يمكن أن تحدث بشكل مستقل فى خطوط تطورية مختلفة و أحد أهم عناصر التحكم فيها هو الاليات فوق الجينية كالأمثلة methylation يسقط هذا الدليل تماما. و من جديد نكرر: ستجد نظرية التطور تحشر نفسها فى الموضوع بلا داعى فان كان التسلسل وظيفى فهو بالتأكيد بقايا من محاولة نشر الفيروس نفسه فى الجينوم تصادف أن دخلت فى مكان مناسب مكنت الخلية من استخدامه و ان كان خاضعا للتنظيم فالتنظيم جزء من صراعه مع العائل و سباق التسلح بينهما...كل هذه القصص لحشر فكرة الصراع و سباق التسلح كبديل للتصميم كأصل لكل شئ و لا علاقة لها بالبيانات. البيانات تقول هذه تسلسلات وظيفية و خاضعة للتنظيم و التشغيل و التعطيل و ما دون ذلك استثناء بسبب خلل أو مرض.
على صعيد اخر فان ليس كل ما يبدو تالفا أو متطفرا أو لا يعمل هو كذلك بالفعل و سنرى فى مقال الجينات الزائفة أمثلة كثيرة لجينات ظهرت عليها اثار كثيرة اعتبرها العلماء اثار تلف ثم اتضح لهم أنها تعمل بطرق لم تخطر لهم على بال. نموذج لهذه الفكرة هو جين ERV-W و المسئول عن انتاج بروتين syncytin فى المشيمة. وجد التطوريون أنه مختلف فى القردة العليا (المصنف منهم البشر و الغوريلات و الشمبانزى و باقى العائلة الكريمة) عن الخط الذى قاد الى باقى القردة و الذى احتوى على طفرات اتلاف من تغيير اطار قراءة frameshift و حذف و تبديل و كودونات توقف فى غير أماكنها nonsense و كل ما لذ و طاب مما يعتبره التطوريون اثار للطفرات العشوائية و الخلل
Bonnaud, B. et al., 2005. Natural history of the ERVWE1 endogenous retroviral locus. Retrovirology 2:57.
و كما جرت العادة بدأت المغالطة التطورية الشهيرة و كأن وجود جين تالف فى القردة معناه أن نسلم بأن الجين الذى يعمل فى قردة أخرى و بشر نتيجة عدوى فيروسية تطورت فى خط و تلفت فى اخر و هذه طبعا ليس دليل فالأوقع أنه كان جين وظيفى من الأصل و ليس فيروس و لكن تلف مع الوقت فى بعض القردة و ساعدت اليات احتياطية فى الجينوم على تلافى اثار التلف (راجع مفهوم synthetic lethality الذى اكتشفه مشروع انكود و الذى يدل على وجود back up/redundancy اليات احتياطية فى الجينوم). لكن المدهش أن دراسة على قردة العالم القديم ذات الجين (الفيروس) ERV-W التالف كانت قد وجدت أنه فى الواقع يعمل و له دور و ينتج منتج يتشابه بدرجة تصل الى 92% مع البروتين العادى
Okulicz, W. C., and C. I. Ace. 2003. Temporal regulation of gene expression during the expected window of receptivity in rhesus monkey endometrium. Biology of Reproduction 69:1593–1599
من جديد يظهر لنا أن ما نعرفه عن اليات عمل الجينات و ترجمتها لا زال قليل جدا و أن مجرد رؤية طفرات "تبدو لنا" غير وظيفية و متلفة ليس مبرر أبدا لنسارع بالصراخ فيروس تالف – جين زائف – اثار عدوى فيروسية تراكمت فيها الطفرات و نعتبر كلامنا مبرهن علميا. (أرجو هنا التنبيه على نقطة مهمة جدا: نحن لا ننكر امكان تعرض جينات للتلف بسبب الطفرات من حيث المبدأ و لا حتى امكان دخول عدوى الى الجينوم و لكن نؤكد أن مجموع الأدلة يشير الى أن الأصل فى معظم الأشياء الوظيفية و التصميم لا كونها عمليات عدوى و أخطاء نسخ حمض نووى)
الخلاصة:
لا يوجد شئ اسمه جين/تسلسل فيروسى بل هو جين وظيفى وظيفته كذا و كذا فهناك جينات نسخ و ادخال فى الحمض النووى و جينات صناعة جسيمات/كبسولات نقل و شحن و جينات عبور أغشية خلايا و تسلسلات تنظيمية...الخ و هى وظائف يحتاجها الفيروس و تحتاجها الخلية و من جديد نكرر ما قلنا فى نهاية مقال الينقولات: من السهل جدا أن اتى بتسلسلات لم نكتشف وظائفها بعد أو تبدو تالفة أو متطفرة و لكن الأهم هو الصورة الكبرى و التى لا يريد البعض للناس أن تراها و الصورة الكبرى اليوم هى أن الينقولات أصبح يشار اليها كقوى كبرى فى التطور و محركات دافعة له و هذا عكس الزعم التطورى بأن ما له وظيفة منها استثناء بسبب صدفة سعيدة لدرجة أن بعض المراجعات المذكورة بالأعلى شبهت الأمر بصناعة ضخمة enterprise لاستئناس “الفيروسات” قام بها “التطور” و أنها المصدر الرئيسى للوظائف الجديدة primary source of novelty و أخرى وصفت دورهم بأنه immense constructive role/contribution مشاركة بناءة ضخمة hard to assimilate under traditional principles يصعب فهمها وفقا لأسس التطور التقليدية[العشوائية]
Adi Livnat, “Interaction-Based Evolution: How Natural Selection and Nonrandom Mutation Work Together,” Biology Direct 8 (2013): 24
طبعا نحن لازلنا نخالفهم فى مسألة هل فعلا التفسير الأفضل لمصدرها هو عدوى فيروسية و لكن الشاهد هو اقرار متنامى فى الأدبيات العلمية بأن أدوار و وظائف هذه العناصر النقالة ليست مجرد استثناءات كما زعم البعض قديما و أن ما اكتشفناه هو على حد تعبير احدى المراجعات المذكورة بالأعلى tip of the iceberg قمة جبل الجليد و احتجاج التطوريون بأن نسبة الاكتشافات من الاجمالى لازالت قليل تتجاهل أمرين هامين الأول أنهم هم السبب فى هذا بدعايتهم المناصرة للخردة و التى تثبط الباحثين عن دراسة وظائفها باعتبار الأمر مضيعة وقت لأنها شئ استثنائى نادر و الثانى أن نسبة الاكتشافات أصلا فى تزايد متسارع و قد فصلنا فى الأمرين أكثر فى المقال الأول و رأينا كيف قاموا بدراسة مضادة للانكود استخدموا فيها برنامج repeat masker الذى يخفى اثار هذه التسلسلات و يتخلص منها ثم خرجوا على الناس قائلين أنهم أثبتوا عدم وظيفيتها بينما هم حذفوها أصلا و سنرى فى مقالة الجينات الزائفة كيف أن احدى الدراسات فى مجلة نيتشر الشهيرة اعترفت صراحة بأن الدوجما/العقيدة التطورية هى سبب الاعراض عن بحث التسلسلات الخردة - بعبارة أخرى التطوريون يشجعون الباحثين على الاعراض عن دراسة هذه التسلسلات بتأكيدهم المستمر على أنها خردة ثم يستشهدون بقلة الاكتشافات! و لقد لخصت احدى المراجعات فى مجلة نيتشر هذا الأمر بعبقرية عندما قالت عن العناصر النقالة: بسبب افتراضنا أنها محايدة (لا تعمل) فهناك تحيز ممنهج ضد دراستها لذا ان أهم أداة لدينا للتعامل مع الينقولات هى الأداة التى نستخدمها فى اخفاءها من ناتئج التحاليل!
there are important computational challenges when dealing with repetitive elements. For a given TE in maize, for instance, a given short sequencing read can match hundreds of loci, making both genome sequencing and quantitative assessment of expression levels difficult but not impossible. Along with an assumption that TEs are selectively neutral, these problems may have led to a systematic bias against identification of TEs that have had important effects on phenotype (indeed, it is no coincidence that the most popular tool for identification of TEs is called 'RepeatMasker'
Damon Lisch "How important are transposons for plant evolution?" Nature Reviews Genetics volume 14, pages49–61 (2013)
Notably, repeat sequences such as TnG are usually considered non-functional and are discarded as junk DNA (sequences with no apparent biological function) by sequence-analysis programs, explaining why previous studies ignored these sequences when looking for fragments of DNA that bind to FOXP3.
Zhi Liu & Ye Zheng "An immune-cell transcription factor tethers DNA together" Nature NEWS AND VIEWS 29 November 2023
تخيل معى هذه العقلية: أهم أداة فى التعامل مع هذه التسلسلات هى أداة اخفاءها من النتائج ثم يحتجون على الناس بأن وظائفها لم تكتشف. أضف الى ذلك أن أدوار العناصر المتنقلة المرتبطة بالتكيف مع الظروف البيئية المختلفة قد يصعب رصدها فى المعمل اذ لا يمكن محاكاة كل سيناريو متخيل فى الطبيعة فى بيئة معملية. لكن الأهم من هذا أن ما قدمناه فى هذا المقال هو proof of concept مبادئ عمل عامة تصلح للتطبيق على الكثير من الحالات فأسهل ما على التطورى أن يذهب الى التسلسلات التى لم نكتشف وظائفها بعد و هى لازالت كثيرة بسبب هجومهم المستمر على انكود و تثبيط الباحثين بالتأكيد على مفهوم الخردة و هو ما ضربنا أمثلة عليه فى المقالة الأولى و لكن بالنظر الى مبادئ العمل التى وضحناها فنحن لسنا مطالبين أصلا بتعقب احاد التسلسلات فمثلا عندما يثبت لنا من حيث المبدأ أن التكرارات يمكن أن تعمل كشبكات تنظيمية فلا معنى لأن يذهب أحدهم الى تكرارات لم نكتشف وظائفها بعد ليقول أنها بلا وظيفة و عندما نكتشف أن جينات GAG من حيث المبدأ يمكن أن تستخدم ككبسولات لاحتواء التفاعلات الكيميائية بل و الارتباط ببعض المحتويات و التفاعل معها فلا معنى لأن يشير أحدهم الى نسخ لم نكتشف وظائفها بعد ليقول بلا وظيفة و هكذا.
ان أخطر خدعة تقوم بها نظرية التطور وضع نفسها فى تعريفات الأشياء (جين فيروسى/تشابه من سلف مشترك/سمة صنعها الانتخاب الطبيعى) ليتم تهريب فرضياتها وسط البيانات و كانها جزء من هذه البيانات لذلك تمتلئ الأوراق التطورية بمصطلحات كثيرة هدفها مداراة دلالات هذه الاكتشافات فالفيروسات قد تم استئناسها domesticated أو دمجها Co-opted/Exapted أو تجنيدها recruited أو اقتراضها borrowed أو اعادة تدويرها recycled أو قام التطور باستغلالها exploited أو تبرعت لنا donated أو أى مصطلح أجوف اخر يوحى بأنها فيروسات رغما عن أنف الأدلة. هذه ببساطة تسلسلات وظيفية و تشابهها مع الفيروسات سببه تشابه الوظائف فى التنظيم/التنقل/احتواء المواد/دمج الخلايا...الخ. فمثلا عندما تم اكتشاف أن ما كان يعتقد كونه عدوى فيروسية هو فى الواقع أداة مهمة تستخدمها بعض الحشرات لتعطيل جهاز مناعة الفريسة التى تحقنها بالبيض أصر التطوريون بطريقة عنزة و ان طارت المعهودة على أنها عدوى فيروسية و لكن تم "استئناسها" فى جينوم الحشرة ليتم استخدامها فى الية التكاثر لاحقا
Gaelen R. Burke and Michael R. Strand, “Polydnaviruses of Parasitic Wasps: Domestication of Viruses to Act as Gene Delivery Vectors,” Insects 3, no. 1 (2012): 91–119
و لأن صنم التطور يجب ألا يمس تتم صياغة الكشوفات عن وظائف هذه العناصر المتنقلة صياغات عجيبة توحى بأن هذه الوظائف اثار جانبية حصلت عليها الكائنات كأعراض للغزوات الفيروسية المباركة بدلا من الاقرار بحقيقة التصميم فمثلا يتحفنا أحدهم بأن مواد هامة لعمل الجهاز العصبى كالمايلين-و الذى يمثل لحظة فارقة فى ظهور الفقاريات و قدراتها على استخدام أساليب حركية متقدمة عصبيا- هى نتيجة فيروس retromyelin أدخل نفسه (مشكورا) فى المكان الصحيح ليصبح مفتاح عمل البروتين المطلوب mbp الذى كان بدوره قد ظهر -و يا محاسن الصدف- بالتوازى مع الهجمة الفيروسية الميمونة و التى حدثت و يا محاسن الصدف بالتوازى مع نشأة الهياكل العظمية و الاليات الحركية المعقدة للفقاريات ليتم "دمج" كل هذه الاليات معا و مع بروتين تنظيمى اخر sox10 يعمل كوسيط بين مفتاح التشغيل و المايلين و مع نوعين مستقلين من الخلايا المتخصصة Schwann cells/ oligodendrocytes تقوم بلف المايلين حول الألياف العصبية بالشكل الصحيح دونا عن أى شكل اخر لصناعة الجهاز العصبى - و لا تسأل من فضلك ما احتمال حدوث كل هذا بأخطاء نسخ حمض نووى دفعة واحدة لينتقيها الانتخاب لأن هذه أسئلة خلقوية جاهلة
Myelin appears suddenly in vertebrates, animals with backbones that arose 500 million years ago. Not a trace of it is found in the ancestral line that preceded the arrival of vertebrates...Myelin is arguably the most significant advance in nervous systems that ever occurred in the animal kingdom. The great boost in speed of information transmission over long distances in the body is largely responsible for the dramatic leap in cognitive ability in vertebrates, not to mention speed of movement and agility in dogs, dolphins and people, for example, when compared with invertebrates such as slugs, worms and starfish. Lacking myelin, neurons in invertebrates are clustered into groups (ganglia) situated near the body structures they control or that provide sensory input. There are ganglia next to every swimming leg in a shrimp’s tail, for example, but in vertebrates, neurons are massed together into one enormous central assembly, the brain. The concentration of billions of neurons into a brain enabled cognitive capabilities well beyond those of invertebrates. Curiously, myelin is wrapped around nerve fibers by entirely different cells in the body (Schwann cells) than in the brain (oligodendrocytes). If myelin evolved independently in the peripheral and central nervous system, transmission delays in either part of the system would undermine the advantage, like a slow Internet connection hobbling a high-speed computer. But myelin appears fully formed simultaneously in the brain and body with the evolution of vertebrates...RetroMyelin...stimulates the synthesis of proteins that are essential to making myelin in both the central and peripheral nervous system...A key protein in myelin called MBP is essential to form the myelin sheath...The researchers showed that RetroMyelin latches onto a protein called SOX10, a transcription factor that activates the reading of DNA for the MBP gene...Myelination is a very complex process, he says, which must require many different proteins and mechanisms of gene regulation. The mystery of myelin may require further sleuthing: there is, for instance, little evidence of MBP in the ancestors of vertebrates.
"A Random Influx of DNA from a Virus Helped Vertebrates Become So Stunningly Successful" Scientific American (APRIL 12, 2024)
"researchers have now discovered that vertebrate myelin likely originated when retrovirally derived elements inserted in the genome at key positions to trigger massive expression of their signature protein, Mbp (myelin basic protein)...Mbp seems to have appeared concurrently with the emergence of jaws and myelin,... It seems plausible that oligodendrocytes evolved by co-opting existing machinery from neurons or astrocytes for creating neurite-like branching structures and combining it with the specialized protein and lipid synthesis machinery from Schwann cells to construct myelin instead of synapses at their terminal ends."
Myelin is a gift from retroviruses - Phys. Org (2022)
المايلين هدية من الفيروسات و باقى مكونات المنظومة هدية من الطبيعة الغير عاقلة و أخطاء نسخ الحمض النووى - هذا هو العلم و الا فلا أما القول بأنها منظومة مصممة فخرافات غير علمية! باقى المقال يناقش أمور كيفية قيام الخلايا العصبية باستدعاء مولدات طاقة من الخلايا الأخرى عند معاناتها من أى قصور عن طريق حويصلات محملة بالمايتوكوندريا أو بناء أنابيب تعمل كطرق نقل و طبعا يتم تجاهل تفسير كل هذا بكلمات انشائية جوفاء مثل "الدمج" Co-option أو طول الزمن "deep evolutionary time" أو مجرد كون الصفة مفيدة للكائن و كأن هذا مبرر كاف لنشاتها حتى يستبقيها الانتخاب الطبيعى بعد أن تنشأ و بالمناسبة ان مجرد وجود مادة الميلين و الخلايا العصبية المرتبة فى ألياف -على تعقيد هذه المتطلبات-غير كاف بل يجب أن يغلف المايلين العصب بطريقة محددة يكشف يها أجزاء من جداره تفصلها مسافات محددة تعمل كمراكز "قفز" للاشارت العصبية لتحقيق التوصيل السريع مما يتطلب عملية تنظيمية خاصة
rapidly conducting vertebrate axons are covered in a thin sheath of a fat-like substance, myelin, “which is interrupted at short intervals to expose the nerve membrane,” and “the exposed sites are known as nodes.” These nodes are separated from one another by a fraction of a millimeter up to a few millimeters. This design allows for what is termed “saltatory conduction,” where the nerve impulse, instead of travelling sedately and continuously down the axon, jumps from node to node, vastly increasing the speed of transmission.
Animal Physiology: Adaptation and Environment cited in Michael Denton's "Fire Maker"
و كما نعلم جميعا فان وجود هذه الفيروسات فى نفس الوظائف دليل وراثتها من سلف مشترك برغم من أننا نقر بأن الأمر يحدث بشكل متكرر بلا سلف مشترك فحالة المايلين مثلا تكررت أكثر من مرة بشكل مستقل!
"RetroMyelin,” a gene sequence derived from ancient retroviruses, is vital for the production of myelin in vertebrates. The presence of RetroMyelin in diverse vertebrate groups suggests separate viral genome integration events, highlighting its role in convergent evolution...The gene sequence, which they dubbed “RetroMyelin,” is likely a result of ancient viral infection, and comparisons of RetroMyelin in mammals, amphibians, and fish suggest that retroviral infection and genome-invasion events occurred separately in each of these groups.
"Ancient Viruses Shaped Our Brains" NeuroScience News (February 15, 2024)
برغم كونه ناقد شديد للتصميم الذكى فقد علق عالم البيولوجيا التطورية جيمس شابيرو الذى يعتبر أحد أقطاب تطوير النظرية التراكيبية فى القرن الحادى و العشرين Extended Evolutionary Synthesis بأن وجهة النظر السائدة عن كون هذه الأدوار صدف حدثت أثناء نشر هذه العناصر نفسها فاختارها الانتخاب الطبيعى ليست التفسير الأفضل و الأكثر اتساقا مع البيانات بل النظر اليها أصلا كعناصر وظيفية هو الأوقع و ضرب عدة أمثلة على ذلك واصفا هذه العناصر النقالة بوحدات تحكم متكاملة متنقلة
The conventional view is that these roles for RTEs[RetroTransposable Elements] and other mobile elements are the accidental con-sequences of their lifestyle as genomic parasites. Although usually harmful or selectively neutral, occasionally a random insertion will produce a positively selected beneficial effect...there is an alternative (and potentially more fruitful) way to think about the regulatory and evolutionary roles of the mobile genetic elements. That is to adopt a ‘‘functionalist’’ perspective on repetitive DNA as essential to genome function and fully embrace McClintock’s concept of controlling elements. A mobile genetic element is a highly organized composite of signals that moves as an integrated structure. Wherever the element lands, these signals will affect transcription, RNA processing, chromatin remodeling and other aspects of genome function in a complex but reproducible fashion. In other words, mobile elements are effectively distributed genomic control modules.[mentions examples]
Shapiro, J. A. 2005. Retrotransposons and regulatory suites. Bioessays 27:122–125.
لكن يبدو أنه لم ينتبه أن منظور الوظائفية functionalist الذى يقترحه هو عين ما يقوله التصميم الذكى الذى يرفضه لأسباب فلسفية و أن ما وصفه فى نهاية مقاله بالأسئلة المحرمة taboo questions عن دور العناصر النقالة سبب "تحريمه" هو نظرية التطور و ليس التصميم الذكى الذى يتم اتهامه دائما بأنه يعطل العلم.
By documenting mobile element potentials for establishing regulatory suites, papers like Peaston et al. have placed hitherto taboo questions about the control of genome remodeling on the research agenda for the 21st century
و منذ ذلك الحين تراكمت أدلة أكثر و أكثر على وجهة النظر الوظائفية كما استعرضنا و مازالت نظرية التطور تراوغ تارة بالتحجج بالعناصر التى لم نكتشف وظائفها بعد برغم أن التابو/التحريم الذى يعطل الاكتشافات بسببها و تارة بالزعم بأن التطور يقوم بتجنيد الفيروسات و تنظيمها و دمجها مع اليات أخرى لصناعة أعضاء جديدة. يبدو أن الهجمات الفيروسية الية تطورية تأتى محملة بمعلومات لتنظيم الجينات و انتاج البروتينات و الأعضاء و الصفات الجديدة و دمجها فى الكائن لتتكامل مع وظائفه الموجودة….لكن لحظة واحدة! ألم تكن حجة التطور الأصلية هى أن هذه الأشياء لا وظيفة لها و لا يمكن لمصمم أن يضعها فى تصميماته مما يدل على التطور. الان أصبحت الوظائف المركبة المنظمة المتناسقة دليلا على التطور! فعلا - ان "الدمج" و أخطاء النسخ و الهجمات الفيروسية يعرفون ما الذى يفعلونه جيدا...أو لعله صانع الساعات الأعمى...أو لعلها ملايين السنين! أو أى مصطلح أجوف اخر...أى شئ مهما كان سخيفا سطحيا مقبول لنهرب من حقيقة التصميم!
ملحق: مصادر اضافية للوظائف المكتشفة للتكرارات الطرفية الطويلة و الجينات الشبيهة بالفيروسات و كذلك انتاجها لرنا غير مشفر
K.D. et al.; Endogenous Retrovirus-Derived lncRNA BANCR Promotes Cardiomyocyte Migration in Humans and Non-human Primates. Dev. Cell 2020, 54, 694–709.e699.
B. Zhou, et al. Endogenous Retrovirus-Derived Long Noncoding RNA Enhances Innate Immune Responses via Derepressing RELA Expression. MBio 2019, 10, e00937-19.
T. Hu et al., Long non-coding RNAs transcribed by ERV-9 LTR retrotransposon act in cis to modulate long-range LTR enhancer function. Nucleic Acids Res. 2017, 45, 4479–4492.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ogaki Y, Fukuma M, Shimizu N. Repeat induces not only gene silencing, but also gene activation in mammalian cells. PLoS One. 2020 Jun 24;15(6):e0235127
Anton Buzdin et al., “At Least 50% of Human-Specific HERV-K (HML-2) Long Terminal Repeats Serve in Vivo as Active Promoters for Host Nonrepetitive DNA Transcription,” Journal of Virology 80 (2006): 10752–10762
Jianhua Ling et al., “The Solitary Long Terminal Repeats of ERV-9 Endogenous Retrovirus Are Conserved during Primate Evolution and Possess Enhancer Activities in Embryonic and Hematopoietic Cells,” Journal of Virology 76 (2002): 2410–2423
Schön U et al., Cell type-specific expression and promoter activity of human endogenous retroviral long terminal repeats. Virology. 2001;279:280–91
Romanish, M. T. et al., Repeated recruitment of LTR retrotransposons as promoters by the anti-apoptotic locus NAIP during mammalian evolution. PLoS Genet. 3, e10 (2007).
C. A. Dunn et al., “An endogenous retroviral long terminal repeat is the dominant promoter for human B1,3- galactosyltransferase 5 in the colon,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 100 (October 28, 2003):12841-46;
Ulrike Schön et al., "Human Endogenous Retroviral Long Terminal Repeat Sequences as Cell Type-Specific Promoters in Retroviral Vectors,” Journal of Virology 83 (2009): 12643–12650.
Nathalie de Parseval et al., “The long terminal repeats of the HERV-H human endogenous retrovirus contain binding sites for transcriptional regulation by the Myb protein,” Journal of General Virology 80 (1999): 841–845
Josette-Renée Landry & Dixie L. Mager, “Functional Analysis of the Endogenous Retroviral Promoter of the Human Endothelin B Receptor Gene,” Journal of Virology 77 (2003): 7459–7466.
Woo Jung Lee et al., “Analysis of transcriptional regulatory sequences in the human endogenous retrovirus W long terminal repeat,” Journal of General Virology 84 (2003): 2229–2235.
Wenhu Pi et al., "The LTR Enhancer of ERV 9 human endogenus retrovirus is active in Oocytes and Progenitor cells in transgenic zebrafish and humans" PNAS 101 (Jan 20, 2004): 805-10
Patrik Medstrand et al., "Long Terminal Repeats Are Used as Alternative Promoters for the Endothelin B Receptor and Apolipoprotein C-I Genes in Humans" THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 3, Issue of January 19, pp. 1896-1903, 2001
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Peaston A. E. et al., 2004. Retrotransposons regulate host genes in mouse oocytes and preimplantation embryos. Developmental Cell 7:597–606.
Mallet, F. et al., 2004. The endogenous retroviral locus ERVWE1 is a bona fide gene involved in hominoid placental physiology. PNAS 101:1731–1736.
Sha Mi et al, "Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis" Nature volume 403, pages785–789 (2000)
Kathrin A. Dunlap et al., "Endogenous retroviruses regulate periimplantation placental growth and differentiation,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103 (2006): 14390–14395.
Jonathan P. Stoye, “Proviral protein provides placental function,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 106 (2009): 11827–11828.
Chuong, EB 2018, ‘The placenta goes viral: retroviruses control gene expression in pregnancy’, PLoS Biology, vol. 16, no. 10, a3000028.
Bièche, I. et al., Placenta-specific INSL4 expression is mediated by a human endogenous retrovirus element, Biol. Reprod. 68: 1422–1429, 2003
Daisuke Kigami et al., "MuERV-L is one of the earliest transcribed genes in mouse one-cell embryos" Biology of Reproduction" 2003 Feb;68(2):651-4.
Akihiko Sakashitaet al., "Transcription of MERVL retrotransposons is required for preimplantation embryo development" Nature Genetics volume 55, pages484–495 (2023)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Xiaolei Zhou et al., “Pharmacological Activation of p53 Triggers Viral Mimicry Response Thereby Abolishing Tumor Immune Evasion and Promoting Anti-Tumor Immunity,” Cancer Discovery (July 6, 2021)
Ishani Wickramage et al., "SINE RNA of the imprinted miRNA clusters mediates constitutive type III interferon expression and antiviral protection in hemochorial placentas" Cell Host & Microbe ARTICLE| VOLUME 31, ISSUE 7, P1185-1199.E10, JULY 12, 2023
Ulrike Löber et al., “Degradation and Remobilization of Endogenous Retroviruses by Recombination during the Earliest Stages of a Germ-Line Invasion,” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 115 (August 21, 2018): 8609–14
Djordjevic, M., Djordjevic, M., and Severinov, K. (2012). CRISPR transcript processing: a mechanism for generating a large number of small interfering RNAs. Biol. Direct 7:24. doi: 10.1186/1745-6150-7-24
Marraffini, L. A., and Sontheimer, E. J. (2010). CRISPR interference: RNA-directed adaptive immunity in bacteria and archaea. Nat. Rev. Genet. 11, 181–190. doi: 10.1038/nrg2749
Garrett, R. A., Vestergaard, G., and Shah, S. A. (2011). Archaeal CRISPR-based immune systems: exchangeable functional modules. Trends Microbiol. 19, 549–556. doi: 10.1016/j.tim.2011.08.002
Arnaud, F. et al., 2007. A paradigm for virus–host coevolution: Sequential counter-adaptations between endogenous and exogenous retroviruses. PLoS Pathogens 3: e170.
Spencer, T. E. et al., 2003. Receptor usage and fetal expression of ovine endogenous betaretroviruses: implications for coevolution of endogenous and exogenous retroviruses. Journal of Virology 77:749–753.
Smitha Srinivasachar Badarinarayan et al., "HIV-1 infection activates endogenous retroviral promoters regulating antiviral gene expression" Nucleic Acids Res. 2020, 48, 10890–10908.
John A. Frank et al., “Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin,” Science 378 (October 28, 2022): 422–28
Emma F Harding et al., "Viral fossils in marsupial genomes: secret cellular guardians" Microbiology Australia 42(3) 134-137 (2021)
Yun Hong et al., "Essential role of an ERV-derived Env38 protein in adaptive humoral immunity against an exogenous SVCV infection in a zebrafish model" PLoS Pathogens 2023 Apr 4;19(4):e1011222
Comentarios