"The evolutionary prediction that we’ll find pseudogenes has been fulfilled—amply. Our genome—and that of other species—are truly well populated graveyards of dead genes"
Jerry A. Coyne, Why Evolution Is True (New York: Viking, 2009), p. 66 – 67, 81
لقد تحققت النبوءة التطورية بأننا سنجد جينات كاذبة. ان جينوم الانسان و غيره من الكائنات مقابر تعج بالجينات الميتة
- جيرى كوين (كتاب: لماذا التطور حقيقة)
"Pseudogenes hardly seem like genomic features that would be designed by a wise engineer. Most of them lie scattered along the chromosomes like useless molecular cadavers...point toward the kind of idiosyncratic tinkering for which nonsentient evolutionary processes are notorious"
John C. Avise, Inside the Human Genome: A Case for Non-Intelligent Design (Oxford University Press, 2010) p. 115.
انها ليست سمات يمكن أن يضعها مهندس حكيم فهى جثث عديمة الفائدة و تشير الى الطبيعة الارتجالية المميزة للعمليات التطورية غير الواعية - جون أفيس (كتاب: التصميم غير الذكى)
Historically, pseudogenes were not considered functional because their transcripts were generally non-coding, which essentially equated to irrelevancy in a protein-centric world, where the old dogma simply viewed RNA as an intermediate molecule in the protein production process. Taking into account the recent discoveries on the function of pseudogene transcripts that we will describe later, we will see that epithets such as “dead genes” or “junk DNA” are misnomers for pseudogenes.
Enrique M. Muro et al., “Functional evidence of post-transcriptional regulation by pseudogenes,” Biochimie, 93 (2011): 1916-1921
تاريخيا تم اعتبار الجينات الزائفة بلا وظيفة لأنها لا تشفر لبروتين و معنى هذا أنها بلا قيمة وفقا للدوجما [العقيدة] القديمة و لكن فى ضوء الوظائف المكتشفة لها فان مسميات مثل الجينات الميتة أو الحمض النووى الخردة غير صحيحة
-من مراجعة شملت سرد بعض الوظائف المكتشفة للجينات "الزائفة"
تطور الفجوات:
تحدثنا فى هذه السلسلة عن نماذج كثيرة من استدلال التطوريين بما لا نفهم الية عمله على كونه بلا وظيفية أو تالف أو حتى ضار من التكرارت و الرنا الغير مشفر و الحمض النووى الغير مترجم الى رنا و العناصر النقالة و الفيروسات العكسية و ذكرنا مثال هجومهم على فيلسوف العلوم ستيفن ماير و سخريتهم من كلامه عن تصميم الخلية و الحمض النووى بسبب التكرارات و عناصر Alu النقالة لتتوالى اكتشافات وظائفها بعدها ببضع سنوات و هذا هو عين ما حدث مع الجينات الزائفة
نموذج على ذلك هى الشهادة التى أدلى بها كينيث ميلر (أحد أنصار التطور من المؤمنين) فى محاكمة دوفر الشهيرة التى قام فيها التطوريون بمنع وضع كتب تتحدث عن التصميم فى المدارس عندما ذكر أن من أدلة التطور وجود جين زائف معطل بيتا جلوبينHBBP1 لدى الانسان و الشمبانزى و الغوريلا و أنه لا معنى أبدا لأن يقوم مصمم ما بوضع جين تالف فى نفس الموضع فى البشر و بعض الكائنات الأخرى لتأتى دراسات بعد نحو ثمان سنوات تتعجب من تعرض تسلسله للحفظ بهذه الطريقة purifying selection دون أن يتطفر ان كان فعلا غير وظيفى و ترجح قيامه بوظائف فى تنظيم عملية الانتقال بين تصنيع أنواع الهيموجلوبين المختلفة عبر مراحل النمو المختلفة (التنظيم الزمنى للتعبير الجينى) و قيامه بتعديل هيكل الحمض النووى بعزل منطقة تشفير الهيموجلوبين الجنينى الغير صالح للكبار (لأنه مصمم لأخذ الأكسجين من دم الأم لا من الهواء مباشرة) عن ما حولها كجزء من اغلاق طريق اليات النسخ و الترجمة نحوه لتعطيله (أى أن وظيفته ليست مرتبطة بنسخه و تحويله الى رنا بل بوجوده كعازل فى الحمض النووى)
Kenneth Miller, Testimony in Kitzmiller v. Dover Trial. M.D. Pa, Day 1 AM (September 26, 2005).
A. Moleirinho et al., “Evolutionary Constraints in the β-Globin Cluster: The Signature of Purifying Selection at the δ-Globin (HBD) Locus and Its Role in Developmental Gene Regulation,” Genome Biology and Evolution 5 (2013): 559-571.
Another mechanism through which pseudogenes can function is by influencing chromatin or genomic architecture. HBBP1, a pseudogene residing within the haemoglobin locus, enables the dynamic chromatin changes that regulate expression of fetal and adult globin genes during development. Notably, although inhibiting HBBP1 transcription has no effect, deletion of the genomic locus reactivates fetal globin expression. HBBP1 DNA contacts, but not transcription, are required for suppressing the expression of fetal globin genes in adult erythroid cells.
Seth W. Cheetham et al., "Overcoming challenges and dogmas to understand the functions of pseudogenes" Nature Reviews Genetics volume 21, pages191–201 (2020)
و قد رجح علماء اخرين أنه و برغم أن ايقاف عمل الجين غير قاتل أو مدمر و أن بقاءه هيكليا فقط هو المطلوب الا أن حفاظه على شكله و تسلسله بهذا الشكل يرجح قيامه بوظيفة أخرى حتى لو لم تكن مفصلية و كانت تحسينية و بالفعل بعد الاكتشاف الأول بحوالى ثمان سنوات أخرى و بعد أن أمضى التطوريون عقودا فى الاستدلال به تأتى دراسة جديدة تكتشف وظيفة هذا الجين الزائف المعطل وفق الزعم التطورى فى تنظيم انتاج خلايا الدم البشرية و قيامه بانتاج رنا غير مشفر للبروتين (هو و جينات زائفة أخرى) يرتبط ببروتينات و رنا اخر لينظم عملهم
Yanni Ma et al., "Genome-wide analysis of pseudogenes reveals HBBP1’s human-specific essentiality in erythropoiesis and implication in β-thalassemia" Developmental Cell Volume 56, Issue 4, 22 February 2021, Pages 478-493.e11
من جديد يتواصل تراجع حجة "تطور الفجوات"التى يتم بها الاستدلال على التطور بأى شئ نجهل وظيفته كما يوضح لنا هذا أهمية عدم القفز الى استنتاجات بشأن عدم وظيفية أى تسلسل فى الحمض النووى حتى لو كان لا يخضع للنسخ و الترجمة. لاحظ هنا كيف تضرب هذه الحالة مثالا صارخا على الدوغمائية و الايمان الأعمى التطورى بغياب التصميم و التدليس و تجاهل الأدلة...لقد كان وجود أنواع مختلفة من الهيموجلوبين ملائمة لمراحل النمو المختلفة معروفا بالفعل منذ زمن و أن عملية الانتقال بين انتاجها تتم أثناء النمو وفقا لاحتياجات كل مرحلة نمائية ناهيك طبعا عن الصمامات و التوصيلات التى تنشأ لتجاوز الرئة و تدوير الأكسجين من دم الأم ثم تنغلق فى اللحظة المناسبة عند بداية تشغيل الرئة و مع ذلك تجاهل التطوريون كل هذه الأدلة على الضبط الدقيق و التصميم و بحثوا عن جين يجهلون وظيفته و بدأوا بالصراخ فى كل مكان "دليل على التطور...دليل على التطور...لا يوجد تصميم"!!!
ملحوظة هامة: قمت بادراج هذا التسلسل من الاكتشافات عمدا بدلا من القفز الى الوظيفة النهائية مباشرة حتى ينتبه القارئ الكريم الى أن العلم لا يعمل بالطريقة السطحية التى يحاول التطوريون و بعض من يزعمون أنهم يؤمنون بالعلم و يصدقوه الايحاء بها. ما لا تعرف وظيفته اليوم قد تعرف وظيفته بعد عشر سنوات (أو أكثر لأن الجين كان معروفا أصلا قبل أن يستدل به التطورى ميلر فى المحاكمة بكثير) و ما تعرف له وظيفة اليوم قد تكتشف له وظيفة اضافية بعد عشر سنوات أخرى أما أسلوب تطور الفجوات (ما لا تعرف وظيفته بلا وظيفة و دليل على التطور) فبلا قيمة علمية. و لكن دعنا أولا نأخذ خطوة الى الوراء لنسأل ما هى الجينات الزائفة و كيف يتم تصنيف جين على أنه زائف؟
ما هى الجينات الزائفة؟
تحدثنا سابقا عن الحمض النووى الخردة و كيف أن الكثير من التسلسلات التى كانت بلاوظيفة واضحة فى تشفير الجينات اتضح أنها تقوم بوظائف أخرى كثيرة لم نكن نعلمها و لكن نوعا خاصا من التسلسلات الخردة احتفى به التطوريون و استدلوا به كثيرا و أسموه الجينات الزائفة و السبب هو زعمهم بأن هذا الجين الزائف عبارة عن نسخة تالفة من جين وظيفى تراكمت فيها الطفرات. أحيانا يكون الجين الزائف شبيه بجينات مشفرة للبروتين لكن محذوف منه جزء أو يفتقر الى محفزpromoter site و هو موقع ارتباط انزيم تحفيز بدء النسخ (يمكن اعتباره مفتاح تشغيل الجين) أو يفتقر الى introns علامات ترقيم بين أجزاء الجين تتيح تركيب هذه الأجزاء بطرق مختلفة للحصول على منتجات مختلفة alternative splicing أو يفتقر الى تسلسلات initiation/termination sequence تحدد نقاط بداية و نهاية النسخ على الجين أو يحتوى على كودونات توقف اضافية nonsense mutation تجعل نسخ و ترجمة الجين تتوقف قبل اتمامه بالكامل. باختصار هو جين يشبه جين اخر و لكن يبدو أن هذه النسخة تعرضت الى تلف ما أو فقدت جزءا هاما. الى هنا لا توجد أى مشكلة فلا يوجد فى منظور التصميم أصلا ما يمنع تعرض جين للنسخ الاضافى أو للتلف تماما كما لا يوجد فيه ما ينفى اصابة الكائن بمرض أو خلل فى سير عملياته الطبيعية و لكن التطوريون يستدلون بكون هذه الجينات الزائفة موجودة فى تصنيفات مختلفة من الكائنات مما يدعم انحدارها من سلف مشترك و بما أن عملية الانحدار هذه احتوت على نسخ تالفة من بعض الجينات فهى بالتأكيد عملية غير مصممة.
الجينات الزائفة و نقاش الأصول:
قبل أن نوضح هل هذه فعلا نسخ تالفة كما زعم التطوريون أم لا دعنا نوضح مشكلة كبيرة جدا فى طريقة الاستدلال التطورية و هى التركيز فقط على جزء من الصورة يمكن دعم نظرية التطور به و تجاهل ما يعارضه. الجين الزائف يعتبر زائف بسبب "تلف" فى بعض اليات الترقيم و التنظيم formatting/regulation التى تحدد مواضع بداية و نهاية النسخ و تتحكم فى العملية و تنظمها بل و تقوم باعادة تشكيلها لانتاج مخرجات مختلفة. الحقيقة أن مجرد وجود هذه الاليات التنظيمية دليل صارخ على التصميم فهى كأنظمة ادارة قواعد البيانات التى يبرمجها البشر أو كأنظمة تشغيل الحواسب الالية و هو ما شرحناه بالتفصيل عند الحديث عن الأدوار المكتشفة للحمض النووى الخردة و المحتوى المعلوماتى للحمض النووى. و برغم ذلك فان أنصار التطور يتجاهلون الصورة الكبيرة و يحاولون التركيز فقط على التلفيات للايحاء بغياب التصميم و كأن وجود ملفات تالفة فى قاعدة بيانات أو خاصية توقفت عن العمل فى نظام تشغيل حاسب الى دليل على غياب التصميم. لكن هل هى فعلا ملفات تالفة و خواص متوقفة عن العمل؟
تخبرنا الأبحاث العلمية أن الاجابة هى لا. لقد أظهرت بعض الدراسات أن الجينات المفترض زيفها تميل الى الابقاء على تسلسلات قريبة للجينات الوظيفية المقابلة لها (محفوظة conserved بلغة التطور و الانتخاب الطبيعى) و هو ما يدل على كونها ذات وظيفة ما ليس أنها مجرد جينات انتهت وظيفتها و الا لتراكمت فيها الطفرات و لم تعد شبيهة بأصولها المفترضة كما تعتبر حقيقة أن العديد من الجينات الزائفة محفوظة بين أشكال حياة يزعم التطوريون كونها بدائية و أخرى متقدمة و تشابهها بين الكائنات المتباعدة "تطوريا" دليل على أنها تؤدى وظيفة ما و الا لما احتفظ بها الانتخاب الطبيعى. على سبيل المثال فان التطورى سيقول لك بكل ثقة أن وجود جينات زائفة كثيرة مشتركة بين الانسان و الفأر دليل على أنهما انحدرا من سلف مشترك بعمليات طبيعية بحتة و لكنه لن يقول لك المغالطة الرهيبة فى هذا الاستدلال و هى أن هذه الجينات ان كانت زائفة فعلا لما استمرت محفوظة عبر عشرات الملايين من السنين فى خطوط "تطورية" متباعدة انفصلت منذ أمد بعيد كالانسان و الفأر و لتطفرت حتى لم يعد تمييزها ممكنا خاصة فى كائنات سريعة التكاثر كثيرة الأجيال كالفئران أى أن استدلاله على السلف المشترك و غياب التصميم ساقط ذاتيا و يناقض نفسه. ان وفرة الجينات الزائفة و تشاركها بين الكائنات المتباعدة من منظور تطورى بحت دليل على حفاظ ضغوط الانتخاب الطبيعى عليها و بالتبعية دليل على وظيفتها و لكن التطوريين يعشقون القاء الحجج حتى لو تضاربت مع بعضها أو مع النظرية ذاتها ثم البحث عن قصة يتم بها الخروج من التضارب. الان خذ نفس المبدأ و هو دلالة الانحفاظ بين الكائنات المتباعدة كالانسان و الفأر على الوظيفية و طبقه على الكائنات المتقاربة كالانسان و الشمبانزى. التطورى سيؤكد لك أن هذه الجينات الزائفة دليل دامغ على انحدار الانسان و الشمبانزى من سلف مشترك و لكن ان كان الانحفاظ بين الكائنات المتباعدة يدل على الوظيفة فالوظيفة أيضا هى سبب القدر المشترك بين الكائنات المتقاربة و ليس السلف المشترك المزعوم و زيادة العدد ببساطة بسبب زيادة تشابه الكائنات و وظائفها البيولوجية.
توزيع الجينات الزائفة تطوريا/تصنيفيا:
يخلط التطوريون بين نوعين من الجينات الزائفة/التالفة نوع متواجد فى نطاق التصنيفات المنخفضة مثل تصنيف العائلة family (مثلا القطط عائلة و الكلاب عائلة و الدببة عائلة) و نوع مشترك يوجد فى كائنات متباعدة (مثلا فى كل الثدييات). النوع الأول لا يمكن الاستدلال به على التطور أصلا حتى اذا فرضنا جدلا أنه فعلا بلا وظيفة لأنه لا أحد يجادل أصلا فى أن القطط كلها انحدرت من قط سلف مشترك و كذلك الدببة و كذلك التصنيفات المنخفضة الأخرى و مع ذلك كثيرا ما يسوقه التطوريون كدليل على سلف عالمى. النوع الثانى و هو النوع المشترك فى التصنيفات العليا و هذا هو ما يمكن نظريا استخدامه للاستدلال على سلف مشترك فعلا ان كان بلا وظيفة. الوضع المؤسف هنا هو أنه كلما اكتشف العلم وظيفة لأحد هذه الجينات ركض التطوريون بسرعة ليخبؤوا التطور فى المناطق المظلمة من المعرفة البشرية التى لم يصلها ضياء العلم بعد فيبحثوا عن جين اخر لم نكتشف وظيفته بعد ليستدلوا به فان اكتشفنا وظيفة هذا أيضا ركضوا الى غيره ليستمر التطور فى الاستدلال بالجهل بدلا من العلم!!!
لنضرب مثالا على النوع الأول – الجينات الزائفة فى التصنيفات المنخفضة:
من أمثلتها الجينات المتعلقة بنظم غذائية معينة أو بتذوق مواد معينة و التى سرعان ما تتطفر و تتلف عندما تتوقف فائدتها للكائن بسبب تغيير نمطه الغذائى أو جينات متعلقة بالبصر تطفرت و تلفت بسبب انتقال الكائن الى بيئة مظلمة كالكهوف أو الجحور تحت الأرض أو البحث عن الغذاء ليلا. هذه الجينات أحيانا تسمى جينات زائفة و لكنها لا تخدم قضية التطور و السلف المشترك فى شئ لأن وجودها فى السلالة كان بسبب وظيفة واضحة ثم لما ذهبت هذه الوظيفة و لم يعد الكائن يستخدمها تلف الجين و من أشهر هذه الأمثلة مثال أسماك الكهوف العمياء الذى يردده التطوريون كثيرا و هو عبارة عن أسماك أصابها العمى بعد أن انتقلت الى نمط حياة مظلم و لكن هذا لا علاقة له بفرضية تطور الأسماك من كائنات غير الأسماك. مثال اخر هو جينات زائفة لدى الباندا تجعلها لا تتذوق اللحوم لأنها تأكل البامبو برغم أنها تمتلك انزيمات لهضم اللحوم و لكننا نعلم أيضا أن الدببة بشكل عام و الباندا القديمة كذلك أكلات لحوم لذا فوجود تكيفات أكل اللحوم لديها أمر طبيعى جدا اذ كان هذا هو غذاءها قبل أن تعيش فى بيئة نباتية و تتأقلم عليها و لكن فى النهاية كل هذه أنواع من الدببة و لا علاقة لهذا بانحدار الدببة من سلف مشترك مع الثدييات
About 7 Myr ago, the ancient giant panda was still omnivorous. About 2–2.4 Myr ago, they become herbivores as soft bamboo shoots, stems, and leaves became their major food source...the estimated mutation time for the T1R1 gene is probably 4.2 Myr for the giant panda. The fossil evidence showed that the giant panda started eating bamboo at least 7 Myr ago, and at about 2.0–2.4 Myr ago they probably had already completed their dietary switch. Therefore, the pseudogenization of T1R1 is probably the result of, not the reason for, its dietary change.
Ke Jin et al., "Why Does the Giant Panda Eat Bamboo? A Comparative Analysis of Appetite-Reward-Related Genes among Mammals" PLOS ONE July 27, 2011
و قد أشارت الدراسة الى أن احتمال تغير النمط الغذائى قد يكون مرتبطا بعوامل أخرى لكن ما يعنينا هو الاقرار بكون الكائن ذاته كان يستخدم هذه الجينات و ليس أسلافا مفترضين فقط و أيضا الاشارة اللطيفة الى أن الباندا عبر 7 مليون سنة لم يتأقلم بشكل كامل مع نمط الغذاء الجديد بل يستفيد منه بنسبة 20% فقط
However, the giant panda's digestive system is still more fit for a meat diet than bamboo as they can use less than 20% of the bamboo they ingest and both its gut anatomy and microbiome have not yet adapted to degrade those bamboo fibers. Therefore, what is the driving force behind the panda's diet switch is still a question for evolutionary biologists.
تخيل أن التطور الذى يفترض أن نصدق أنه حول كائنا رباعى الأقدام الى حوت فى 7 مليون سنة و قردا الى انسان فى نفس المدة لم يتمكن من اعطاء الباندا المسكينة بعض انزيمات الهضم!!! و خلاصة القول هى نعم هناك حالات كالحالة أعلاه قد يكون فيها الجين تالف فعلا و لكن ليس لأنه موروث من سلف مشترك من كائن لم يكن دبا ثم تطور الى دب بل لأن الدببة نفسها تأقلمت مع بيئات متعددة بأنظمة غذائية مختلفة و ظروف مختلفة فتلفت بعض الجينات التى كانت كدببة تستخدمها تماما كما تلفت جينات انتاج الأصباغ فى الفراء فى الدببة العادية فظهر لنا الدب القطبى الأبيض و لكنها ليست جينات من سلف لم يكن دبا و غيرها من أمثلة التكيف عن طريف فقد و اتلاف الجينات التىى ناقشناها من قبل فى كتاب داروين يتقهقر. لكن الأهم من ذلك كله و المفاجأة الحقيقية هى الاشارة الى أن هذه الجينات ليست قاصرة على أكل اللحوم فهى سالمة و غير متطفرة أو تالفة فى بعض الكائنات النباتية مما يعنى أنها تخدم وظيفة أخرى فى الكائن حتى و ان كنا لم نكتشفها بعد
Thirdly, the T1R1 gene is intact in some herbivores such as cow and horse, which indicates that the taste is probably not the only reason for an animal's food choices.
انها خاصية تعدد النمط الظاهرى pleiotropy و التى وفقها يخدم الجين الواحد أكثر من وظيفة مما يعنى أن وجود جين ما فى كائن لا يعنى بالضرورة حصره فى وظيفة واحدة بعينها و من ثم ربطه بسلف مشترك معين. أضف الى ذلك أننا نعرف اليوم أن تشفير الحمض النووى ذو طبقات متعددة من الوظائف overlapping codes و أجزاء من المعلومات فى نفس التسلسل يمكن أن تكون لها عدة وظائف مختلفة حسب نوع الخلية و ظروف بيئتها
For example, it is widely acknowledged that the same DNA element may be recognized by different (generally related) transcription factors in different cellular environments, with alternative functional consequences. Additionally, we now know that the biochemical signatures of many ENCODE-defined elements exhibit complex trans-cellular patterns of activity...these observations suggest that the genome may, in fact, be extensively multiply encoded—i.e., that the same DNA element gives rise to different activities in different cell types.
John A. Stamatoyannopoulos "What does our genome encode?" Genome Research 2012 Sep; 22(9): 1602–1611
E.N. Trifonov “Multiple codes of nucleotide sequences” Bulletin of Mathematical Biology 51: 417-432
E.N. Trifonov “Genetic Sequences as a product of compression by inclusive superposition of many codes” Molecular Biology 31(4): 647-654
Itzkovitz S, Hodis E, Sega E (2010) Overlapping codes within protein-coding sequences. Genome Res. 20:1582–1589.
لذلك فان وجود ما يبدو أنه جين زائف أو ناقص فى كائن ما بشكل يعارض التصميم و يتم تفسيره بأنه كان يقوم بكذا و كذا فى كائن سلف ثم تلف قد يكون ببساطة وجود للجزء المطلوب لأداء وظيفة أخرى. ان مدى تعقيد الجينات و تشابك وظائفها يمنع أصلا من اطلاق التخمينات بدون ضابط حتى لو بدت ظاهريا منطقية. دعنا نفترض جدلا أن كل ما سبق من معلومات لم نعرفه و كل ما نعرفه أن الباندا فيها جين "زائف"و وجدناه فى أسلاف مفترضين ليسوا دببة...لماذا يوجد نفس الجين الزائف الخاص بتذوق اللحوم فى كائنات متعددة ...طبعا هو السلف المشترك أليس كذلك؟ لا ليس كذلك...لأن دراسات أخرى تقول أن هذ الجين الذى يظنه البعض خاصا بالتذوق فقط له وظائف اخرى متعددة فى المسار الهضمى و له وظائف مختلفة فى كائنات مختلفة فى المعدة و البنكرياس بل و جهاز المناعة و المخ و هذا نموذج عملى لما شرحناه – جين خاص بالتذوق و لكن هو أو أجزاء منه لها وظائف أخرى
Taste receptors belong to G-protein coupled receptors, which were firstly cloned and characterized in topographically distinct subpopulations of taste receptor cells and taste buds. Then they were identified in non-gustatory tissue including the gut, pancreas, and even the brain, suggesting their functional roles in other tissue...Research has revealed that the activation of T1R1/T1R3 initiated the peristaltic reflex and pellet propulsion in the distal colon. In addition, the activation of T1R1/T1R3-initiated sensing of amino acids by the gut-expressed T1R1/T1R3 could stimulate CCK secretion in the proximal intestine of mice, providing evidence of the significant role of T1R1/T1R3 in nutrient sensing in the intestinal tract. The presence of taste receptor mRNA has been reported in the midgut of rainbow trout. Evidence of the existence of taste receptors in fish guts have suggested that the sensing of food might also have functional effects beyond oral taste sensations.
Wenjing Cai et al., "DNA Methylation of T1R1 Gene in the Vegetarian Adaptation of Grass Carp Ctenopharyngodon idella" Scientific Reports volume 8, Article number: 6934 (2018)
Taste buds outside their mouths might be helping the fish detect bat droppings in the utterly dark, “food-starved” caves...many cells throughout the human body can taste, too. They’re just not sharing the flavors with your brain like taste buds do...tuft cells, a cell type sprinkled within human mucous tissues like those lining your nostrils, throat and gut. These “rapid responder” cells trigger the immune system if they detect an outside threat, and many of them rely on built-in taste receptors (the same kinds found on taste-bud cells) to do so. Bankova notes that many potentially harmful bacteria communicate via signaling chemicals called lactones—which also happen to activate taste receptors attuned to bitter flavors, prompting tuft cells’ immune response...“Evolutionarily, taste receptors [have moved around] the body to protect us from the air we inhale and all the attacks we’re getting through the orifices,” Bankova says. “They’re in the inner ear, the urethra, everywhere something can get into your body.” Such “extra” taste receptors aren’t just bouncers at the door—they taste test for our internal systems, too. Receptors for sweet tastes help to tune insulin production in the pancreas and make sure neurons in the brain have access to enough glucose. Sweet, bitter and umami receptors in the gut modulate digestion.
"Cave Fish Adolescence Means Sprouting Taste Buds in Weird Places" Scientific American (September 23, 2024)
اذن فمن الواضح وجوده لأداء وظائف أخرى أو تنويع منتجات جينات أخرى (سنفصل أكثر فى هذا الأمر عند مناقشة تفاصيل الوظائف المكتشفة للجينات الزائفة). لاحظ طبعا أننا لا نعنى عدم وجود جينات تتلف بسبب الطفرات فهذا أمر ثابت علميا و لكن الاستدلال بها لا يستقيم للتطوريين و نحن ضربنا مثال جين الباندا لشيوعه و لكن ما ينطبق عليه ينطبق على غيره و نحن نذكر هذه التفاصيل لا لنرد على مثال الباندا تحديدا لكن لنوضح أن اطلاق كلمة "زائف" أو "غير وظيفى" أمر يثبت خطأه كثيرا حتى فى الكائنات المتقاربة التى لا يجادل أحد فى انحدارها من سلف مشترك و امكان تلف جيناتها فما بالك بالكائنات المتباعدة التى من غير المنطقى من منظور التطور ذاته أن تشترك فى تسلسلات غير وظيفية لأن الانتخاب الطبيعى لن يحافظ عليها فتماما كما بدت قصة جين تذوق فى كائن لا يتذوق منطقية و لم يكن أحد يتخيل وظائفه المتعددة فان نفس الأمر قد ينطبق على جينات أخرى لا نتصور لها وظيفة سوى تلك الواضحة المباشرة
لنضرب مثالا الان من النوع الثانى – الجينات الزائفة المشتركة فى التصنيفات العليا:
يخبرنا التطوريون أن نسخة زائفة من جين ha1 الذى ينتج الكيراتين اللازم للمخالب موجودة فى الثعابين و بما أن الجين يعمل فى المخالب و الثعابين بلا مخالب أو أطراف اذن فهذا الجين الزائف من بقايا تحول الزواحف ذات الأرجل الى ثعابين منذ 100 الى 150 مليون سنة. سنمثل على أنفسنا مؤقتا أن فقدان الأطراف يمكن تسميته عملية تطور لا تدهور و نتعامل مع الجين "الزائف" دون أن نسأل أنفسنا لماذا يبقى جين غير وظيفى 100 مليون سنة أو أكثر فى الكائن و هو لا يفعل شيئا. مشكلة هذا الاستدلال أنه-كالعادة-استدلال انتقائى فالكيراتين لا يعمل فى المخالب فقط بل يعمل فى مناطق مختلفة من الجلد كذلك خاصة فى الذيل و البطن
Expression of HA1 was detected by RT-PCR in the digits and in the regenerating skin of the tail but not in the skin of the neck, tongue, and liver of this lizard...Notably, expression of HA1 was also detected in the regenerating tail skin...Notably, Anolis contains two hard acidic keratin genes, HA1 and HA2. Like HA1, HA2 is also predominantly expressed in digits, but it also shows some expression in
the abdominal skin (Eckhart et al. 2008).
Luisa Dalla Valle et al., "Deleterious Mutations of a Claw Keratin in Multiple Taxa of Reptiles" Journal of Molecular Evolution (2011) 72:265–273
دراسة أخرى وجدت ان الثعابين تستخدم البروتينات من عائلة الكيراتين بيتا و أمثالها من البروتينات الغنية بحمض السيستين و المطلوبة للهياكل الصلبة بشكل كثيف فى أجسادها أى أن المسألة ليست فقط مسألة مخالب و أطراف و استنتجوا من اشتراك الثعابين مع السحالى فى كتير من الجينات المسئولة عن التحكم فى طبقات الجلد و جينات الكيراتين بيتا (جينات تعمل و ليست زائفة) أن الثعابين تستخدم هذه الجينات فى وظائف أخرى غير بناء الأطراف و المخالب كبناء الحراشف مثلا
The comparative analysis of snake EDCs [Epidermal Differentiation Complex] suggests that the epidermis of snakes contains many more proteins than the small set of CBPs (beta-keratins) identified in previous studies. Both the number of CBPs and the number of other EDC genes of snakes is similar to those of the green anole lizard, and the total number and sequence diversification of epidermal differentiation genes (including CBPs) in snakes exceeds that present in mammals. The new data therefore indicate that the process of keratinocyte cornification in the epidermis of snakes requires the participation of numerous proteins aside CBPs, like in other sauropsids...As snakes lack the specialized epidermal differentiation pathways that lead to the formation of claws and toe pad lamellae, the large degree of EDC gene conservation between snakes and the anole lizard suggests that the great majority of EDC genes play essential roles in skin structures unrelated to limb-specific appendages...The presence of multiple genes encoding cysteine-rich EDC proteins in snakes suggests that a high cysteine content of proteins is not only required for hard skin appendages such as claws, hair and feathers.
Our detection of multiple EDC genes for high-cysteine proteins in snakes suggests that these epidermal proteins can have functions unrelated to claws, hair and feathers...Thus, disulfide bond-mediated
cross-linking of cysteine-rich proteins may contribute to the maturation of hard scales in snakes and probably also in other squamates...the presence of high cysteine contents in the absence of hard skin
appendages may also point to a role of cysteine residues that is unrelated to disulfide bond formation. Cysteine residues have been identified as attachment sites for palmitic acid which allows the anchoring of proteins into membranes.
Karin Brigit Holthaus et al., "Identification and comparative analysis of the epidermal differentiation complex in snakes" Nature Scientific Reports (27 March 2017)
و اذا طبقنا ما رأيناه فى نموذج الباندا من مبادئ عمل الجينوم الخاصة بطبقات المعلومات فمن الممكن ان يكون لهذا التسلسل أو أجزاء منه وظائف أخرى مختلفة. اذن فببساطة فكرة أن هذه البروتينات/الجينات للمخالب/الأظافر/الأطراف فقط فكرة غير صحيحة بالمرة فهى تستخدم فى هياكل أخرى كثيرة أما فكرة كون الجين زائفا لا يعمل فكما رأينا فى الأمثلة السابقة للباندا و البيتا جلوبين يمكن أن يستوفى الجين الشروط التطورية المزعومة للزيف و مع ذلك تكون له وظيفة و سنستعرض أمثلة كثيرة للطرق التى اكتشف العلم أن هذه الجينات تعمل بها كدعم و تنظيم و تنويع منتجات الجينات الشبيهة بها (الكيراتين الوظيفى و ما يشبهه فى الثعابين فى حالتنا هذه) و كم من مرة يقول لنا التطوريون ما الذى يفعله الكائن الفلانى بجينات الشم أو التذوق و هو لا يستخدمها. انها بقايا ورثها من سلف مشترك! من قال لك أنه لا يستخدمها؟ نفس الجينات المشفرة لمستقبلات الشم و التذوق وجد الباحثون لها وظائف كمستقبلات لجزيئات فى مناطق لا علاقة لها بالشم/التذوق بل متعلقة بالبروستاتا و الحيوانات المنوية و العضلات و غير ذلك
a subset of ORs[odorant receptors] that is also expressed in tissues outside of OSNs[olfactory sensory neurons] with chemoreceptive functions that are independent of olfaction. The ability of these ORs to function in non-olfactory tissue suggested that they may be more amenable to expression in heterologous cell expression systems that lack olfactory-tissue-specific chaperones...we identified human OR51E2, also known as prostate-specific G protein-coupled receptor...OR51E2 is a class I OR that responds to the short-chain fatty acid propionate
Christian B. Billesbølle et al., "Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor" Nature volume 615, pages742–749 (2023)
However, they are also expressed in multiple extra-nasal and extra-oral tissues, being implicated in diverse biological processes including sperm chemotaxis, muscle regeneration, bronchoconstriction and bronchodilatation, inflammation, appetite regulation and energy metabolism
Sung-Joon Lee, Inge Depoortere & Hanns Hatt "Therapeutic potential of ectopic olfactory and taste receptors" Nature Reviews Drug Discovery volume 18, pages116–138 (2019)
مثال اخر على تضاربات التطوريين و استدلالهم بالشئ و نقيضه فى مسألة الجينات الزائفة: يخبرنا التطوريون أن وجود جينات زائفة متعلقة ببروتينات الابصارOpsins فى الحيتان دليل على انحدارها من سلف برى احتاج الى رؤية متعددة الألوان خارج الماء. المشكلة أنهم هم أنفسهم يعترفون بوجود جينات Opsin زائفة فى سمكة الكوالاكانث التى هى أحفورة حية لم تتغير منذ 360 مليون سنة و لم يكن لها سلف برى أصلا!
Sean B. Carroll, The Making of the Fittest: DNA and the Ultimate Forensic Record of Evolution, (2007) Chapter 5 Fossil Genes
فان كانت سمكة يمكن أن تحتوى على هذا الجين الزائف بدون سلف برى كيف أصبح الجين الزائف فجأة دليلا على سلف برى فى حالة الحيتان؟ و ما الذى يجعل هذا الجين الزائف يستمر 360 مليون سنة فى الكوالاكانث دون أن يتطفر أكثر و يتحول الى سلسلة من الخردة التى لا يمكن تمييزها؟ ما الذى يجعل سمكة تحتفظ بجين رؤية برية لمئات ملايين السنين الا أن كان ليس جين رؤية برية فقط و كانت له وظائف أخرى؟ و اذا كان التطوريون يزعمون أن تطور الحيتان حدث بسرعة شديدة فما الذى جعل الطفرات التى ضربت أماكن عديدة من جينوم كائن رباعى الأقدام شبيه بالكلب بمعدل جنونى حتى تحوله الى حوت تترك جينا غير وظيفى دون أن تمسخه تماما بحيث يستحيل تمييزه؟ المدهش أن نفس المصدر السابق صاحب الاستدلال العجيب يقر بوجود جينات لبروتينات الرؤية موجودة فى كائنات شبه معدومة الرؤية تعيش تحت الأرض و ذات نمط حياة ليلى تستخدمها لضبط ساعتها البيولوجية عن طريق التقاط اشارة الضوء دون قدرة حقيقية على الرؤية و مع ذلك يتجاهل امكان وجود هذه الوظيفة أو وظيفة أخرى لهذه الجينات الزائفة.
بنفس المنطق يخبرنا التطوريون أن كل الثدييات من الفئران الى البشر تحتوى على نسب متفاوتة من جينات زائفة متعلقة بحاسة الشم و هذا دليل على انحدارها من سلف مشترك. دعنا نبدأ بفرض وجود جين يعمل فى الفأر و زائف فى البشر (بفرض كون كلمة زائف هنا تعنى بلا وظيفة فعلا و هو ما سنتعرض له لاحقا). هنا التطوريون يتجاهلون أن الانسان لم يبدأ حياته فى المدن أو حتى القرى بل بدأها فى الأحراش و كان بحاجة الى خواص و حواس حادة لا يحتاجها الان فى حياته المدنية الحديثة و هذا هو سبب تلف هذه الخواص (ان سلمنا فعلا أنها تالفة) بعد أن ورثها من سلف...سلفه الانسان الذى عاش فى الغابات قبل الحضارة وسط الحيوانات و ليس سلفه المشترك مع القردة الذى تزعمه نظرية التطور. يشبه هذا الأمر بشدة قصة بعض ما كان يسمى أعضاء أثرية و بقايا تطورية مثل أضراس العقل و الزائدة الدودية التى زعم التطوريون أنها بقايا من انحدارنا من القردة ثم ظهرت أبحاث تؤكد ضروريتها للمجتمعات البشرية hunter gatherer التى تعيش حياة بدائية على صيد الحيوانات و جمع الثمار. هذا تفسير واضح بسيط و مباشر و يشبه ما ذكرناه عند الحديث عن العناصر النقالة من ذهاب بعض الأبحاث الى كون بعض بقايا الينقولات فى الجينوم هى مخلفات عمليات تكيف تمت فى الماضى بالفعل لمواجهة ظرف بيئى معين و لكن التطوريين يرفضوه لمجرد رغبتهم فى التدليل على السلف المشترك. و لكن ماذا عن وجود جينات زائفة مشتركة بيننا و بين الفئران؟ هذه لا يمكن أن تكون تلفت فى النوع البشرى اذن هى دليل سلف مشترك أليس كذلك؟ المشكلة فى تفسيرهم أن الزمن المقدر تطوريا لانفصال الفئران عن البشر يتراوح بين 75 الى 125 مليون سنة و توصله بعض التقديرات الى 180مليون سنة و هذه فترة كفيلة بأن تتراكم الطفرات فى هذه الجينات حتى تمسخها و لا تعود مرصودة خاصة فى كائنات سريعة التكاثر كثيرة الأجيال كالفئران و بالتالى فان وجودها محفوظة بهذا الشكل دليل على أنها بالتأكيد تؤدى وظيفة ما لم نفهمها بعد و ليس دليلا على السلف المشترك وفقا لنظرية الانتخاب الطبيعى ذاتها
In addition, comparative analysis of processed pseudogenes in the mouse and human genomes has surprisingly demonstrated that 60% of the processed pseudogenes are conserved in both mammalian species. The high abundance and conservation of the pseudogenes in a variety of species indicate that selective pressures preserve these genetic elements, and suggest that they may indeed perform important biological functions.
Yan-Zi Wen et al., 2012 "Pseudogenes are not Pseudo any more" RNA Biology 9(1): p. 27 – 32
و لكن فى سبيل الاستدلال على السلف المشترك و غياب التصميم يناور التطوريون حول نظريتهم نفسها و لوازمها! بل ان مراجعات التطوريين أنفسهم ترجح أن هذه الجينات وظيفية خاصة فى تنويع مستقبلات الشم لاستقبال روائح مختلفة و تنظيم عمل المستقبلات الأخرى (الى جانب ذكر وظائف أخرى للجينات الزائفة بشكل عام)
The human olfactory receptor (OR) pseudogenes may be important for the generation and maintenance of receptor diversity (82). Intensive intergenic gene conversion has been revealed for this multigene family that leads to segment shuffling in the odorant binding site, an evolutionary process reminiscent of somatic combinatorial diversification in the immune system (196). Although OR pseudogenes have
lost full coding function, they are apparently under new evolutionary constraints: OR pseudogenes adopt noncoding functions as CpG islands (82), enhancers (37), and matrix attachment regions (80).
Balakirev, Evgeniy S. and Francisco J. Ayala 2003. "Pseudogenes, are they Junk or Functional DNA?" Annual review of genetics 37:123
أرجو أن يلاحظ القارئ الكريم أن المراجعة أعلاه سابقة على كتاب شون كارول الذى استدل فيه بجينات المستقبلات الشمية تحديدا بأربع سنوات و على كتاب دوكنز (أكبر استعباط على وجه الأرض: أدلة التطور) الذى استدل فيه أيضا بالجينات الزائفة بست سنوات ناهيك عن عشرات الكتب و المقالات و المقاطع التى نقلت عنهما و عن أمثالهما برغم أن ما هو موجود بالفعل فى الأبحاث العلمية لا يدعم هذا الاستدلال با ان أحد كتابها فرانسيسكو أيالا ممن لهم باع نقد التصميم و الانتصار للتطور. من اللحظة الأولى كانت الأبحاث العلمية فى واد و الاستدلالات التطورية فى واد فما بالك بما تم اكتشافه بعد تواريخ صدور هذه الكتب و أمثالها و هو ما سنستعرضه لاحقا. أرجو أيضا أن يلاحظ القارئ نمط خبيث جدا فى طريقة استدلال البعض و هو التركيز على جزء من الصورة. لديك جينات مستقبلات مختلفة لروائح مختلفة تخضع لالية تنظيمية تضمن تفعيل جين واحد لكل خلية عصبية باخضاع كل الجينات الشمية لمفتاح تشغيل مشترك و وضع علامات methylation على الحمض النووى كاشارة لمنع تفعيل أكثر من جين شم فى الخلية الشمية الواحدة حتى تتخصص بشكل سليم و هذا التخصص بدوره سيحدد طريقة توصيلها الى مركز الشم فى المخ لترسل اشاراتها بالشكل الصحيح الى الموقع الصحيح من المركز ليتم تفسيرها من المخ و مفتاح التشغيل يمكن أن يعمل على جينات قريبة أو بعيدة حتى لو كانت على كروموسوم مختلف حيث تقوم الخلية بتقريب المواقع المتباعدة الى بعضها البعض (مثلا تقريب كروموسوم 9 و 14 لتفعيل جين بعيد عن مفتاح التشغيل)
The choice of a specific odorant receptor defines the functional identity of a sensory neuron, and the receptor also provides an instructive cue that dictates the site of projection in the brain...the H enhancer, which functions in cis on its adjacent OR cluster, might also function in trans on other OR promoters on different chromosomes to provide the essential transcriptional regulatory machinery necessary to activate OR gene expression...In olfactory sensory neurons, one of the two H alleles is methylated, suggesting that the H enhancer is functionally monoallelic
Stavros Lomvardas et al., "Interchromosomal Interactions and Olfactory Receptor Choice" Cell VOLUME 126, ISSUE 2, P403-413, JULY 28, 2006
كل هذا التصميم الواضح و المتقن تتم نسبته لأخطاء نسخ الحمض النووى و التركيز على الجينات التى لا نعرف وظائفها للايحاء بغياب التصميم تماما كمن يحاول أن يطمس صورة مصنع عملاق و بشير الى ماسورة مكسورة هنا و الة معطوبة هناك ليقول "ألم أقل لك أنها أكداس من الخردة؟ (هذا طبعا بفرض كونها معطوبة فعلا و ليست سليمة و لكنه لا يفهم طريقة عملها)
مثال شهير اخر هو أحد جينات تصنيع فيتامين سى فى البشر و الشمبانزى (جين المرحلة الأخيرة من العملية) متطفر بشكل يمنع تصنيع الفيتامين اذا فهذا دليل على السلف المشترك و ضد التصميم و لكن مهلا. خنازير غينيا البعيدة تطوريا عن البشر تمتلك تطفر شبيه بما يفترض كونه سبب التعطيل الأصلى مما ينفى كونه من سلف مشترك. حاول التطوريون الالتفاف على هذا بالقول أن الجين يحتوى على منطقة شديدة القابلية للتطفر hotspot و لكن هل هذه القابلية تنتج هذا المستوى من تشابه التطفرات بلا سلف مشترك و ليس تطفرات عشوائية متعارضة. ان نسبة الاحتمال ضئيلة الى درجة الاستحالة
“Assuming an equal chance of substitution throughout the sequences, the probability of the same substitutions in both humans and guinea pigs occurring at the observed number of positions and more was calculated to be 1.84 x 10^12. This extremely small probability indicates the presence of many mutational hot spots in the sequences.”
Y. Inai, Y. Ohta, and M. Nishildmi, “The Whole Structure of the Human Non-functional L-gulono-y-lactone Oxidase Gene — the Gene Responsible for Scurvy — and the Evolution of Repetitive Sequences Thereon,” Journal of Nutritional Science and Vitaminology (Tokyo) 49 (2003): 315—319.
و حتى ان سايرنا هذا الاحتمال اذن فببساطة هو اقرار بأن هذه التغيرات تحدث بدون سلف مشترك و بالتالى الاستدلال بها على سلف مشترك فى حالات أخرى بلا معنى. أضف الى هذا طبعا أن حفظ الانتخاب الطبيعى لهذه التشابهات بدون سلف مشترك دليل على أن لها وظيفة ما حتى لو لم نكتشفها بعد. (ملحوظة هامة: يطعن التطوريون كثيرا فى هذا البحث و يقولون أن المقارنة بين جين الانسان و خنزير غينيا تمت بالاعتماد على جين الفأر كمرجع ثابت يصلح كنموذج أقرب للسلف المشترك للثدييات و لكن من المرجح أن جين الفأر تطفر بشدة مع الزمن أكثر مما كان متوقعا. هذا اعتراض معتبر و يطعن فى النتائج و لكن المقارنات بهذه الطريقة شائعة جدا فى الاستدلالات التطورية بشكل عام و لا أحد يتحدث عن تطفر التسلسل المعيارى فى المقارنة من عدمه برغم المشاكل الكثيرة فى أشجار الحياة التطورية و مشاكل الساعة الجزيئية التى سناقشها لاحقا ان شاء الله فلو قبلنا هذا الاعتراض يحق لنا أن نطعن فى الكثير من نتائج المقارنات مع الفئران و التى تستخدم لاثبات السلف المشترك)
و بغض النظر عن كل هذه التفاصيل لاحظ أن التطفر فى جين الخطوة الرابعة و الأخيرة أما الثلاث خطوات السابقة فتعمل و تنتج مركبات وظيفية و بالنظر الى ما سنذكره من وظائف الجينات "الزائفة" يصبح من الأرجح أن هذا الجين "الزائف"يستخدم فى تنويع مخرجات المراحل السابقة أو التحكم فى نسبة انتاجها أو ربما وظيفة أخرى. يرجح هذا أكثر أبحاث قديمة أجريت فى الموضوع وجدت نسب مرتفعة بشكل غير مفهوم من فيتامين سى لدى الأمهات أثناء الحمل و الرضاعة و الرضع حديثى الولادة و الأطفال فى مقتبل العمر حتى لو كان المحتوى الغذائى منه منخفضا مما يرجح أن تصنيعه أو تصنيع بدائل قريبة منه يتم فى ظروف محددة مرتبطة بالحمل و الولادة الى أن يكبر الكائن و يبدأ فى الحصول على الكمية المطلوبة منه من الغذاء و بالتالى فان جين المرحلة الأخيرة يقوم بدور ما و الا لما اكتملت العملية
Surprisingly, the infantile plasma concentration, which was already high compared with maternal concentration, continued to rise despite the decreasing concentration in milk … the significance of this phenomenon is unknown
L. Salmenpera “Vitamin C nutrition during prolonged lactation: optimal in infants while marginal in some mothers” The American Journal of Clinical Nutrition (1984): 40(5): 1050-1056
M. Andersson et al., “An Investigation of the rarity of infantile scurvy among the South African Bantu” British Journal of Nutrition (1956): 10(2): 101-105
k. Bagchi “Ascorbic Acid in milk and plasma of Bengali women” The Indian Medical Gazette (1952): 87(5): 198-200
S. Zalani et al., “Ascorbic acid concentration of human fetal tissues in relation to fetal size and gestational age” British Journal of Nutrition (1989): 61(03): 601-606
و من جديد نلفت النظر الى تكتيك الاجتزاء التطورى فلديك مسار من أربع خطوات متناسقة و انزيمات وظيفية لانتاج فيتامين سى بل لديك عشرات المسارات الأخرى ذات الانزيمات الوظيفية المتناسقة لانتاج ما تحتاجه الخلية و لكن يتم اقتناص خطوة "تبدو" لا تعمل هنا أو هناك و تجاهل الصورة الكبيرة.
حالة أخرى مثلا جين كان الظن أنه زائف FAAH-OUT فاذا به ينتج سلسلة رنا غير مشفرة للبروتين هى بدورها ليست خردة و لا ضجيج نسخ transcription noise كما يزعم التطوريون و لكنها تقوم بتنظيم جين FAAH الشبيه به و اتضح أن فقدان الجين "الزائف" يتلف بعض قدرات الجهاز العصبى على الاحساس
Hajar Mikaeili et al., "Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity" Brain, (24 May 2023)
Abdella M. Habib et al., "Microdeletion in a FAAH pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity" British Journal of Anaesthesia Volume 123, Issue 2, August 2019, Pages e249-e253
أى أن التشابه اتضح أنه-كالعادة- ليس لأن هذا نسخة فاسدة من ذاك و لكن لأن هذا ينظم عمل ذاك
حتى جين Caspase-12 الزائف الذى استدل به التطوريون كثيرا فى حالة البشر بدأت بعض الأبحاث تشير الى أنه ينتج بروتين شبيه ببروتينات أخرى COP/ICEBERG تؤثر على تفعيل Caspase-1 و بما أن منتجه شبيه فمن المرجح أن له دور شبيه
Since human pseudo-caspase-12 is structurally comparable to ICEBERG and COP/Pseudo-ICE [CARD-only proteins], it would be interesting to study its involvement in similar pathways
M. Lamkanfi, M. Kalai and P. Vandenabeele "Caspase-12: an Overview" Cell Death and Differentiation, 11: (2004) 365-68
Sug Hyung Lee et al.,"COP, a Caspase Recruitment Domain-containing protein and Inhibitor of Caspase-1 Activation Processing" The Journal of Biological Chemistry, 276 (Sept. 14, 2001): 34495-500
و الأهم من ذلك أن الجين موجود فى صورتيه السليمة و "الزائفة" فى البشر و بالتالى فهو ليس موروثا من سلف مشترك أصلا حتى يستدل به على سلف مشترك بل اتضح أنه من العائلة الأولى التى قد تتلف (ان كان تالف فعلا) فى قلب النوع ذاته
Yali Xue et al., “Spread of an Inactive Form of Caspase-12 in Humans Is Due to Recent Positive Selection,” American Journal of Human Genetics 78 (April 2006): 659–70.
و لا يزال العلم يواصل اكتشاف وظائف المزيد من الجينات "الزائفة" و لا يزال التطور يحاول التحصن فى البقع المظلمة التى لم تكتشف بعد و التى تتضاءل عاما بعد عام
Wencong Shang et al., "The Pseudogene Olfr29-ps1 Promotes the Suppressive Function and Differentiation of Monocytic MDSCs" Cancer Immunol Res (2019) 7 (5): 813–827.
Yeletai Nuerzhati et al., "Role of the long non-coding RNA-Annexin A2 pseudogene 3/Annexin A2 signaling pathway in biliary atresia-associated hepatic injury" International Journal of Molecular Medicine February-2019 Volume 43 Issue 2, Pages: 739-748
ان الهدف من كل هذا ليس هو أن نرد على أحاد الأمثلة فأسهل شئ على التطورى أن يأتى لك بأسماء جينات زائفة أخرى و يعتبرها أدلة و لكن أن نوضح أن الاشارة الى جين و الزعم أنه زائف مسألة يثبت خطأها كثيرا مع تقدم العلم لذا فعندما يحدثك التطورى بمنتهى الثقة عن وجود جين زائف بلا وظيفة بين كائنات متقاربة أو حتى متباعدة تذكر أن هذه الحجة قد سقطت أكثر من مرة فى أكثر من مثال و ما يفعله هو هو الهروب الى مثال جديد لم يكتشفه العلم بعد. نقطة مفصلية أخرى تجعل الاستدلال بالجينات الزائفة على السلف العالمى المشترك أو السلف المشترك لتصنيفات عليا كالثدييات أمر متناقض ذاتيا: باختصار و ببساطة أن أى جينات زائفة مشتركة بين تصنيفات عليا انفصلت عن بعضها منذ مئات الملايين من السنين (و هى السمات المطلوبة للتدليل على السلف المشترك و غياب التصميم) لا يمكن أن تكون لاوظيفية و لا يمكن أن تكون زائفة و الا لتراكمت فيها الطفرات و لم يعد تمييزها ممكنا أصلا بل فى حالات كثيرة تكون الأدلة و القرائن على وظيفية هذه الجينات الزائفة موجودة بالفعل فى الأبحاث العلمية و هو ما يقودنا الى النقطة التالية
هل الجينات الزائفة زائفة فعلا؟
ذكرنا أن أحد أسباب تصنيف جين كزائف هو غياب التسلسلات التنظيمية المسئولة عن بدء النسخ و تحفيزه و التحكم فيه و هذا لأن عقلية حمض نووى-رنا-بروتين أو ما يسمى بالعقيدة المركزية central dogma of molecular biology للبيولوجيا الجزيئية و أصولها التطورية مسيطرة بشدة على طريقة التفكير فاما أن ينسخ الجين الى رنا و يترجم الى بروتين و اما هو بلا فائدة و هذا غير صحيح كما سنرى فى الوظائف المكتشفة للجينات الزائفة بل و كما رأينا سابقا فى وظائف الرنا الغير مشفر و الوظائف الأخرى للحمض النووى الغير مشفر ناهيك طبعا عن خضوع العقلية التطورية التام لسلطان الانتخاب الطبيعى فما ليس محفوظا بين الكائنات بلا وظيفة و هو ما علقنا عليه عند مناقشة الاعتراضات على نتائج انكود و ثبت خطؤه - للتوضيح نحن لا ننكر أن وجود درجة عالية من انحفاظ التسلسل بين الكائنات قرينة قوية على الوظيفة لكن غيابها لا ينفى الوظيفة و قد ذهب بعض الباحثين فعلا الى أن طبيعة الوظائف التى يقوم بها الرنا الوظيفى الغير مشفر لبروتين (و هو من المنتجات الرئيسية للجينات الزائفة) لا تتطلب كثافة فى الانتاج و لا دقة فى حفظ التسلسل كتلك المطلوبة لتشفير البروتين لذا فان تراكم الطفرات فيه ليس دليلا على عدم الوظيفية
Lawrence and Hall’s suggestion that some lncRNAs have collective effects on chromatin structure would mean that no individual one of them is needed at high expression levels and that their precise sequence doesn’t matter too much. That lack of specificity in sequence and binding targets, Dinger says, means that a mutation of a nucleotide in an ncRNA typically won’t have the same negative impact on its function as it tends to in a protein-coding DNA sequence. So it would not be surprising to see quite a lot of sequence variation...If repetitive RNA acts collectively as a chromosome “scaffold” or if miRNAs act in a kind of regulatory swarm, can any individual one of them really be considered to have a “function”?
"Revolutionary Genetics Research Shows RNA May Rule Our Genome" Scientific American (May 14, 2024)
بل و ذهبوا أيضا كما فى الاقتباس السابق الى أن طبيعة بعض تلك الوظائف قد تكون جماعية تقوم بها "أسراب" من قطع الرنا ذات المصادر المختلفة مما يجعل تجارب محو/اسكات أحد المصادر لا يظهر فيها التأثير واضحا بسبب وجود مصادر أخرى كثيرا لرنا يشارك فى الوظيفة الجماعية و سنرى أمثلة عملية من الأبحاث العلمية على طبيعة تلك الوظائف فى حالة الجينات الزائفة فى المقال القادم ان شاء الله ليتضح الأمر. أضف الى ذلك أن النسخ يمكن أن يحدث من شريط الحمض النووى المقابل للجين antisense و ليس من الجين نفسه و هو ما لم يكن معروفا قديما و هى عملية تجعل الرنا مقابل لرنا الجين الأصلى فيرتبط به (كما يرتبط شريطى الحمض النووى) صانعا لولب مزدوج من الرنا RNA duplex و ينظم عمله. لكن دعنا نعد الى النقطة الأصلية: انها جينات بلا تسلسلات تنظيمية فهل التسلسلات التنظيمية مفقودة فعلا؟ و هل كل جين نظنه لا ينسخ فعلا لا ينسخ؟ لقد أثبتت الأبحاث أن الكثير من هذه الجينات ينسخ بالفعل و أن التسلسلات التنظيمية المفقودة من الجينات الزائفة أحيانا تكون موجودة لكن بعيدة عن الجين و تعمل عليه عن بعد trans-regulatory elements فيصعب تمييزها و يظنه الدارس زائفا بالخطأ ليس ذلك فحسب بل ان الجين يمكن أن يكون مجتزئا و مع ذلك وظيفى فمثلا أحيانا يكون المطلوب قطعة من المنتج الأصلى لدمجها مع منتج اخر و فى بعض حالات وجود اشارة توقف مبكرة اكتشف العلماء وجود اشارة بدء أخرى بعدها بحيث يتمكن الجين من انتاج نسخ بروتينية مجتزأة truncated proteins يرجح كونها وظيفية
Three of the above five pseudogenes preserve parental ORFs, whereas the other two (FUNDC2P2 and TUBB4AP1) have the original ORFs disrupted by premature stop codons. We found that the latter two pseudogenes exploit other in-frame start codons to circumvent the premature stop codons. For example, one of the cases involves FUNDC2P2, the pseudogene of a duplicate of FUNDC2 (FUN14 domain containing 2). In the pseudogene transcript, a premature stop codon appears downstream of the original start codon, which would result in a truncated peptide of 24 residues. Interestingly, a peptide identified in the proteomic data is uniquely mapped to the transcript sequence after the premature stop codon. An alternative ORF that starts with an in-frame ATG closely following the premature stop codon could code for a protein that contains the identified peptide. Thus, this in-frame ATG is likely the alternative start codon for the transcript. The protein encoded by the alternative ORF is 81% the length of the parental protein and contains the complete FUN14 domain of the parental protein, suggesting that it carries a similar molecular function...Given that they are transcribed and translated and are under purifying selection, they should be reannotated as genes. These cases illustrate the point that neither ORF disruption nor presumed loss of promoter activity upon retroposition proves that a gene is nonfunctional.
Jinrui Xu and Jianzhi Zhang, “Are Human Translated Pseudogenes Functional?,” Molecular Biology and Evolution, Vol. 33(3): 755-760 (2015).
Enhancers, silencer and insulators are DNA elements that play central roles in regulation of the genome that are crucial for development and differentiation. In metazoans, these elements are often separated from target genes by distances that can reach 100 Kb...Current data indicate that although the mechanisms by which these diverse regulatory elements affect gene transcription may vary, an underlying feature is the establishment of close contacts or chromatin loops
Ann Dean "In the loop: long range chromatin interactions and gene regulation" Briefings in Functional Genomics, Volume 10, Issue 1, January 2011, Pages 3–10,
Furthermore, in addition to being regulated by binding of regulators such as RNAs or proteins in the vicinity of the site of transcription initiation, genes can be regulated by factor binding at incredible distances from their transcriptional start sites.
Giacomo Cavalli, “From Linear Genes to Epigenetic Inheritance of Three-dimensional Epigenomes,” Journal of Molecular Biology (2011)
Zheng, Deyou and Mark B.Gerstein., 2007 "The Ambiguous Boundary between Genes and Pseudogenes: The dead rise up, or do they?" Trends in Genetics, 23(5):219-224
Pearson, H. 2006. "Genetics: What is a Gene?" Nature, 441:398-401
Willingham, A., and T. Gingeras. 2006. "TUF love for Junk DNA". Cell.125:1215
طبعا هنا نذكر القارئ بما ذكرناه فى المقالة الأولى من السلسلة و هى وجود رنا وظيفى ينتج بكميات ضئيلة جدا و لفترات قصيرة مما يصعب اكتشافه. ليس هذا فحسب بل وجدت احدى الدراسات أن كثير من الرنا الذى كان يعتقد أنه لا يترجم الى بروتين (و منه الصادر عن الجينات الزائفة) اتضح أنه يترجم و لكننا لم نكن قد اكتشفناه بعد
“The experiments show that thousands of non-coding RNAs in the human genome are, in fact, translated. This is many more than anticipated and represents approximately 40% of the lncRNAs and pseudogene RNAs, and 35% of untranslated regions in messenger RNAs.”
Zhe Ji et al., “Many lncRNAs, 5’UTRs, and pseudogenes are translated and some are likely to express functional proteins,” eLife, 2015
و فى بعض الحالات فهو فى الواقع ينتج تسلسلات قصيرة جدا من البروتين كان الظن أنها لا يمكن أن تكون وظيفية لقصرها الشديد فاتضح أن لها وظائف و قد أشار الباحثون الى وجود الاف الأمثلة على هذه الحالة و هو ما ينعكس بدوره على فكرة كون الجين زائف لاحتواءه على علامات توقف مبكرة – ببساطة علامات التوقف المبكرة مطلوبة لتقسيم التسلسل الكبير الى تسلسلات أصغر هى بدورها وظيفية
the polished rice peptides could also have implications for how we view pseudogenes, which have long been thought to be defunct relics of protein-coding genes. Pseudogenes often contain many signals that would stop protein synthesis and, as a result, could only encode short amino-acid chains. “Maybe this would provide a new way for pseudogenes to have some sort of function,” he says.
"Mystery RNA spawns gene-activating peptides" Nature (2010)
A substantial proportion of eukaryotic transcripts are considered to be noncoding RNAs because they contain only short open reading frames (sORFs). Recent findings suggest, however, that some sORFs encode small bioactive peptides. Here, we show that peptides of 11 to 32 amino acids encoded by the polished rice (pri) sORF gene control epidermal differentiation...Recent large-scale analyses indicate that thousands of unexplored transcripts are also probably encoding polypeptides of less than 100 amino acids in mice and humans (1, 21, 7). Future functional analyses should elucidate how small peptides encoded by transcripts improperly termed ncRNAs contribute to various biological processes including development and differentiation.
T. KONDO et al., "Small Peptides Switch the Transcriptional Activity of Shavenbaby During Drosophila Embryogenesis" SCIENCE 16 Jul 2010 Vol 329, Issue 5989 pp. 336-339
و حتى الرنا القصير الذى يبدو و كأنه قطعة صغيرة مجتزأة من المنتج الأصلى micro(mi)/small interfering(si) rna و لا يترجم الى بروتين وجدت الأبحاث أنه يعمل كعنوان/دليل يقود بروتينات أخرى الى المنتج الكامل لتقوم بالتحكم فى معدل انتاجه
Gunter Meister & Thomas Tuschl, “Mechanisms of gene silencing by double-stranded RNA,” Nature 431 (2004): 343–349.
لاحظ كيف لا تحتاج الى المنتج الكامل بل فقط الى قطعة صغيرة منه ردا على من يستدلون بأن التسلسل قصير/مجتزأ
Hervé Seitz "Redefining MicroRNA Targets" Current Biology VOLUME 19, ISSUE 10, P870-873, MAY 26, 2009
دراسة أخرى وجدت أن الحمض النووى يحتوى على ما أسمته تغيرات تعويضية فمثلا اشارة التوقف المبكرة المتوهمة قد تتبعها مباشرة اشارة لاليات الخية لتواصل القراءة readthrough عبر اشارة التوقف و ما يسمى تغير حيز القراءة framehift أيضا قد يتم تعويضه بطرق أخرى لتتم قراءة الجين بشكل صحيح و قد رجحت الدراسة أن هذه الاليات التعويضية هى فى الواقع مفتاح switch قد تستخدمه الخلية لتعطيل أو تفعيل بعض الجينات فى اطار تأقلمها مع البيئة و هى عملية بدورها تديرها "التكرارات" التى كان يقال عنها أنها خردة هى الأخرى ثم اتضح أنها اليات تنظيم و تنويع و سنرى فى المقال القادم ان شاء الله نموذج لحالة استخدم فيها الذباب مفتاح التشغيل هذا لتفعيل جينات تزيد من حساسيته لروائح معينة (طبعا هنا ندخل فى مناقشة طويلة عريضة مع التطورين الذين سيصرون أن كل هذا ليس مصمما للتكيف و لكنه مزيج من الصدف السعيدة و الانتخاب الطبيعى و لكن الشاهد أن الجينات ليست زائفة)
To this end bacteria need a switch to control gene expression, which can be accomplished through pseudogene recoding (at the protein level), replication slippage (at the DNA level) or transcription slippage (at the RNA level). These mechanisms are often mediated by simple sequence repeats (SSR). SSR is therefore termed ‘contingency loci’ because they allow bacteria to undergo a reversible and inheritable phenotypic shift that helps bacteria adapt to environment,
Ye Feng et al., "“Pseudo-pseudogenes” in bacterial genomes: Proteogenomics reveals a wide but low protein expression of pseudogenes in Salmonella enterica" Nucleic Acids Research, Volume 50, Issue 9, 20 May 2022, Pages 5158–5170,
أضف الى ذلك أننا نعلم من أبحاث أخرى غير متعلقة بالجينات الزائفة أن سرعة قراءة و ترجمة الجين تؤثر على عمل منتجاته و وظائفها بل و على معدلات التضفير كذلك و أن استخدام كودونات بعينها فى التشفير يؤدى الى ابطاء أو ايقاف ثم استكمال pause/resume لعملية القراءة و الترجمة و لهذا تبعات وظيفية و بالتالى من حيث المبدأ يصبح من المرجح جدا أن وضع كودون توقف ثم استكمال عملية تخضع لنفس الضوابط الوظيفية
Co-translational folding is thought to be aided by the slower elongation speed of eukaryotic ribosomes...Moreover, fine-tuning of co-translational folding may be achieved by translational pausing at rare codons.
F. Ulrich Hartl et al., "Molecular chaperones in protein folding and proteostasis" Nature volume 475, pages324–332 (2011)
mouse embryonic stem cells with a knocked-in gene for a slow-transcribing version of RNAPII exhibit neuronal differentiation defects due to the failure to properly splice genes involved in synapse signaling. This suggested that the rate at which RNAPII transcribes RNA affects how that RNA is spliced. Researchers are also exploring the possibility that chromatin architecture and epigenetics serve as another layer of splicing regulation by modulating the rate of RNAPII transcription.
"Alternative Splicing Provides a Broad Menu of Proteins for Cells" TheScientist (Jan 13, 2020)
D'Onofrio and Abel "Redundancy of the genetic code enables translational pausing" Frontiers in Genetics 5 (2014)
Thanaraj TA, Argos P (1996) Ribosome-mediated translational pause and protein domain organization. Protein Sci 5: 1594–1612.
Komar AA (2008) A pause for thought along the co-translational folding pathway. Trends Biochem Sci 34: 16–24.
و قد أكدت احدى المراجعات أن بعض الجينات التى كان الظن أنها زائفة تنتج بروتينات فعلا و ليس كما كان معتقدا و الأهم من ذلك أنها نوهت الى الصعوبات التقنية الشديدة فى تمييز منتجات الجين الزائف عن نظيره الحقيقى بسبب تشابههما أو بسبب قلة كمية المنتج الزائف (قلة الكمية ليست دليلا على عدم الفاعلية كما نوهنا عند الرد على بعض الاعتراضات) و غيرها من الاسباب التى تجعل الباحث يظن خطأ أن ما رصده منتج الجين الأصلى و الزائف لا يعمل بينما ما رصده فى الواقع هو منتج الزائف خاصة و أن أساليب و أدوات رصد منتجات الجينات المتوافرة لم تصمم لأخذ الجينات الزائفة بعين الاعتبار (لأنها صممت وفقا للمنظور التطورى) فلا تأبه لهذه التفرقة و تصنف المنتج الزائف على أنه تابع للجين الأصلى أو تحذفه من التحليل بالكلية ظنا أنه اشارة خطأ
Although most of the existing evidence of pseudogene function points to their production of ncRNA transcripts, some cases of protein-coding pseudogenes are known (e.g., PGAM3 in primates, which is believed to be an evolved processed pseudogene), and a study indicates 68 human transcribed pseudogenes whose conservation across species suggests that they could be protein coding.
Detection of transcripts from pseudogenes is a complex issue. Their expression may remain undetected partly due to the use of technologies for transcript level measurement that were not designed with pseudogene expression in mind. The fact that pseudogenes have high similarity to their corresponding parental genes complicates the measurements. Due to this fact, gene prediction algorithms sometimes cannot distinguish between coding genes and pseudogenes. For example, microarray probe design was done based in the uniqueness of the probe, in order to avoid cross hybridization, complicating the detection of pseudogene transcription. In the course of an RNA-seq analysis it is a common practice to eliminate the reads that align to multiple genomic locations, which are likely to contain pseudogenes. Another factor complicating the detection of transcripts from pseudogenes is that their level of transcription seems to be much lower to that of their corresponding parental genes
Enrique M. Muro et al., “Functional evidence of post-transcriptional regulation by pseudogenes,” Biochimie, 93 (2011): 1916-1921
ضع كل هذا الى جانب اكتشاف وظائف كثيرة للرنا الغير مشفر لتدرك أن حجة ضوضاء النسخ التى تزعم أن الجينات الزائفة تنتج رنا لا تفعل به الخلية شئ قيمتها العلمية صفر.
و بالمناسبة ليست الجينات فقط هى ما تم اتهامه بالزيف بل الانزيمات أيضا فهناك فرع أقل شهرة من المنتجات الزائفة يسمى الانزيمات الزائفة و هى انزيمات شبيهة جدا بانزيمات وظيفية و لكن خضعت لبعض تبديلات الأحماض الأمينية أفقدتها القدرة على التفاعل مع هدفها و طبعا كالعادة سارع التطوريون الى التأكيد على أن هذه مخلفات من عمليات نسخ الجينات و تراكم الطفرات و أنها منتجات جينات زائفة لم يتعطل عمل محفزات النسخ الخاصة بها بعد...الخ ثم-كالعادة-جاءت الأبحاث لتكتشف أن هذه الانزيمات الزائفة ليست زائفة و أنها فى الواقع معاونة للانزيمات الوظيفية فهى تمسك بالهدف و تحافظ عليه فى شكل معين ليتعامل معه الانزيم الأصلى أو تمسك بالانزيم الأصلى ذاته و تساعد فى دعم و تثبيت هيكله أو نقله من مكان الى مكان أو وصله بأهدافه و غيرها من الوظائف
Some help “true” enzymes catalyze biochemical reactions by forcing them into the correct shape. Others provide platforms where proteins can mingle. Still others join with receptors to help cells communicate, serve as bodyguards that escort proteins to new locations, or perform other tasks...a pseudoenzyme “is perfectly poised to have a regulatory role” and help control biochemical reactions...buttressing its pseudoenzyme designation, ILK links to other proteins to form a relay between a cell’s skeleton and receptors on its surface...Last year, Boothroyd’s group and two others reported that a Toxoplasma pseudoenzyme called ROP5 partners with ROP18 in the fight against IRG proteins. ROP5 latches onto an IRG protein and clamps it in a shape that is vulnerable to attack by ROP18...t ROP5 also holds ROP18 in its active shape so that it can neutralize the defensive proteins
Mitch Leslie, “‘Dead’ Enzymes Show Signs of Life,” Science 340 (April 5, 2013): 25–27.
ليس هذا فحسب بل اتضح أن بعض هذه الانزيمات الزائفة تقوم بالفعل بوظيفة الانزيم الأصلى فى تحفيز التفاعلات و لكن بأحماض أمينية مختلفة لتعديل معدل العمل
The enzymatic competence of proteins can be difficult to judge, and some apparent pseudoenzymes have fooled researchers. Take CASK, a protein found in neurons that is one of the original “nonfunctional” kinases...CASK lacks two key amino acids that researchers thought were necessary for transferring a phosphate, which suggested that it’s a prototypical pseudokinase. But after determining the crystal structure of a portion of the protein (right), neuroscientist Konark Mukherjee, now at the Virginia Polytechnic Institute and State University Carilion Research Institute in Roanoke, and colleagues reported that CASK can use alternative amino acids to instigate the kinase reaction. In Cell in 2008, the team also revealed evidence from test tube experiments and cultured cells that suggests that CASK serves as a catalyst, albeit a weak one
Mitch Leslie, “‘Dead’ Enzymes Show Signs of Life,” Science 340 (April 5, 2013): 25–27.
و طبعا كالعادة يستمر التطوريون على طريقتهم المفضلة – عنزة و ان طارت – فى الاصرار على أن كل هذه الجينات الزائفة لابد و أنها كانت تالفة و لكن لحسن الحظ استغلها التطور و دمجها expated/co-opted فى وظيفة أخرى فاختارها الانتخاب الطبيعى و استمرت فى الجماعة الحية. على المرء أن يتساءل فعلا ألا تجد الجينات أى طريقة "تتلف" بها سوى تلك التى يمكنها أن تخدم وظيفة أخرى حتى يستخدمها فيها التطور و يستبقيها الانتخاب؟
التنظيم و التفعيل:
ذكرنا فى البداية أن المواقع التنظيمية تكون بعيدة عن الجين و لكن كيف تؤثر عليه ان كانت بعيدة عنه؟ تقوم الخلية بطى الحمض النووى بطريقة تأتى بها بالجين المطلوب بالقرب من مركز التحكم ثم تأتى بروتينات عازلة لضمان عزل تسلسلات الحمض النووى الأخرى الغير مطلوب تفعيلها فى نفس المنطقة أى أن الخلية تعلم جيدا ما الذى تريده و أين هو و كيف تصل اليه و تعزل ما حوله عنه و العكس صحيح أيضا فهى تعرف ما المطلوب تعطيله و تبعده...هذا نظام تشغيل معلوماتى operating system متقدم و معه اليات تنفيذ التعليمات فقط جهلنا بوظيفته جعلنا نظن هذه التسلسلات زائفة و قد فصلنا فى اليات التنظيم ثلاثى الأبعاد و النطاقات المكانية و طى الحمض النووى لتقريب بعض المناطق المتباعدة عند الحديث عن اليات الترقيم و التنظيم فى الجينوم و بعض الوظائف المكتشفة للرنا الغير مشفر و الينقولات و غيرها من الخردة المزعومة
a, Linear view of gene regulation. The promoter (P) near the start of a gene provides the minimal information needed for gene expression. The function of the promoter is supplemented by enhancers or silencers (E), farther away, where regulatory proteins bind to activate or repress transcription of the gene (arrow). b, The ‘looping-scanning’ model of gene regulation. The locus control region (L) regulates several genes. Proteins binding here scan through large portions of DNA, looping the intervening region out, until they find the relevant gene. c, Gene regulation in 3D. Spilianakis et al.1 find that genes from different chromosomes (A and B) are in close proximity until a developmental signal stimulates the cells, when the genes split apart. One moves to a region that represses gene expression (heterochromatin, red) and the other relocates to an area with many active genes (euchromatin, green). d, Genes from different chromosomes might come into contact when the chromatin containing them loops out from their chromosome ‘territory’.
D. Kioussis "Gene Regulation: Kissing Chromosomes" Nature vol. 435, 2005: p.579-580
تكون الخلية بهذه الالية ما يمكن تسميته مصنع/حجرة factory/compartment للقيام بعميات مختلفة سواء النسخ أو الاصلاح أو غيرها و يتم فيه جلب عدة جينات من عدة مواقع متباعدة أو حتى من كروموسومات مختلفة بالقرب من بعضها بما فى ذلك تقريب تسلسلات من اليات تنظيمية و مفاتيح عمل بعيدة عنها بالكلية. لازال العلماء يحاولون تفسير سبب هذه الظاهرة هل لضمان عدم نسخ بعض الجينات الا مع أخرى و خضوعها للتنظيم بنفس الطريقة أم لاستخدام بعض الاليات التنظيمية المشتركة بين بعض الجينات بشكل اقتصادى أكثر توفيرا للموارد أم أن ربط tether/anchor بعض الجينات بجوار مخارج النواة nuclear pore يزيد من سرعة وصول المنتجات الى باقى الخلية أم لسبب اخر لكن الثابت هو حدوث العملية و امكان جذب عدة مواقع بعيدة بالقرب من بعضها. بل من الممكن أيضا ألا يكون هناك سبب واحد موحد بل قد تختلف الأسباب من حالة الى أخرى فمثلا رجحت احدى الدراسات على الفئران أن هذا الأسلوب يمكن الجسم -فى حالة مستقبلات الشم- من تفعيل جين واحد فقط فى كل خلية شمية من بين مئات الجينات المسئولة عن التقاط الروائح عن طريق استخدام محسن enhancer واحد فقط و جلبه بجوار جين واحد فى كل مرة حتى لو كان بعيدا عنه trans أو على كروموسوم اخر بالكلية. هذا الأسلوب مهم لأن جين المستقبل الشمى الذى سيتم تفعيله يحدد أى رائحة ستتخصص فيها هذه الخلية و أى موقع من المخ سيتم توصيلها اليه و بالتالى يجب تفعيل جين واحد من المئات المخزنة لكل خلية مستقلة.
a single enhancer that may act in trans to activate only one of the multiple OR[Odorant Receptor] promoters...An olfactory neuron in the mouse expresses one of 1300 odorant receptor genes. The receptor is found in the dendrite, where it recognizes odorant, as well as in the axon, where it plays a role in guiding axons to spatially invariant loci in the olfactory bulb...a regulatory DNA sequence present as a single copy in the genome that is required for the expression of all odorant receptor genes. The stable engagement of such a singular DNA element with an OR promoter could result in transcriptional activation of only one receptor in a given neuron...H element acts more globally in the nucleus to transactivate multiple OR genes independent of chromosomal location...The presence of a single receptor affords a neuron with recognitive specificity and also contributes to the precision of axon targeting to a single locus in the olfactory bulb. In systems in which multiple chemosensory receptors are expressed in a single neuron, as in C. elegans or mammalian taste cells, the recognition capacity is maintained but the discriminatory power of the system is dramatically reduced.
Stavros Lomvardas et al., "Interchromosomal Interactions and Olfactory Receptor Choice" Cell VOLUME 126, ISSUE 2, P403-413, JULY 28, 2006
من جديد انظر الى دقة التصميم و الابداع: الية محكمة لضمان تفعيل جين واحد من 1300 جين و وفقا لما تم تفعيله يتم توجيه التوصيلات العصبية الى موقع معالجة هذه الرائحة تحديدا فى مركز معالجة الروائح فى المخ ثم تجد من يتجاهل كل هذا و يحاول البحث عن أى قشة هنا أو هناك لنفى التصميم. تسمى هذه الالية أحيانا تقبيل/عناق الجينات/الكروموسومات gene/ chromosome hugging/kissing و تستخدمها الخلية أحيانا للتنظيم المشترك co-regulation/co-expression للجينات حيث يمكن لمحفز لقريب من جين cis هو ذاته أن يستخدم كمحفز بعيد المدى لجين اخر بطى الحمض النووى. و ما يرجح فرضية التنظيم المشترك أكثر و أكثر هو اكتشاف أن الجينات تذهب الى مصانع تحتوى على جينات أخرى محددة و ليس الى أى مصنع قريب و وفقا لنفس هذا المبدأ فان الخلية باسستخدام هذه الالية (التى طبعا نشأت بدون تصميم و قصد و غاية وفقا للنظرية) قادرة على جلب ما نظنه بدون محفزات و اليات تنظيمية الى ورش العمل/المصانع المذكورة بالقرب من المحفزات.
عنصر تنظيمى مشترك قريب cis لجين و بعيد trans لجين اخر
(c) Actively transcribed genes tend to locate at the surface of chromosome territories. Coregulated genes can form intra- and interchromosomal contacts and colocalize with foci rich in proteins involved in transcription and splicing. (d ) Intra- and interchromosomal associations play a role in the regulation of gene expression by bringing enhancers in contact with protein coding genes.
M. R. Hübner & D. L. Spector, “Chromatin dynamics,” Annual Review of Biophysics 39 (2010): 471–489.
Our results suggest that highly active genes frequently co-localize at transcription factories or functionally similar entities present in the fission yeast nucleus...It has recently been reported that in mouse, co-regulated genes preferentially cluster at transcription factories, and that this clustering is mediated by binding of the transcription factor Klf1 to the genes. Therefore, our data suggest that co-regulated genes in fission yeast associate with one another in a fashion functionally similar to the mammalian transcription factories.
Hideki Tanizawa et al., "Mapping of long-range associations throughout the fission yeast genome reveals global genome organization linked to transcriptional regulation,” Nucleic Acids Research 38 (2010): 8164–8177.
P. Meister et al., "Nuclear factories for signaling and repairing DNA double strand breaks in living fission yeast" Nucleic Acids Research vol. 31, 2003: pp.5064-5073
Christian Lanctôt et al., "Dynamic genome architecture in the nuclear space: regulation of gene expression in three dimensions,” Nature Reviews Genetics 8 (2007): 104–115.
Boris Joffe, Heinrich Leonhardt & Irina Solovei, “Differentiation and large scale spatial organization of the genome,” Current Opinion in Genetics and Development 20 (2010): 562–569.
As the main player in protein destruction outside lysosomal decay, the proteasome unifies a wide range of different activities, including the recognition of ubiquitinated proteins or ubiquitin-like domains in proteins, deubiquitination and protein unfolding (that is, chaperone activity). In theory, each of the aforementioned activities, uncoupled from protein decay, could be used by the cell for chromatin remodeling and transcriptional regulation.
Transcribed genes that are separated by tens of megabases, and even those on different chromosomes, can associate and share factories81,86. Interestingly, the proto-oncogene Myc frequently shares a factory with the immunoglobulin heavy chain gene (Igh) in B cells...induction of Myc causes the gene to move toward factories already occupied by Igh, providing indirect evidence that genes move to pre-formed factories rather than nucleating RNA Pol II around themselves86.
An attractive but so far untested hypothesis is that genes sharing a particular nuclear body may be exposed to the same regulatory factors, allowing for their coordinated activation or repression in response to the same developmental cues. For example, transcription factories and Polycomb bodies may form the hubs of transcriptional and silencing networks, respectively. The expression of specific subsets of genes could thus be organized according to which genes share particular factories or Polycomb bodies. Supporting this idea are preliminary findings showing that certain genes seem to have preferential partners in transcription factories and Polycomb bodies.
Tom Sexton et al., "Gene regulation through nuclear organization,” Nature Structural & Molecular Biology 14 (2007): 1049–1055.
لاحظ فى المصدر السابق كيف تقوم الالة الجزيئية proteasome بدوره فى جلب و تنظيم الجينات المطلوبة فى موقع عمل بالقرب من بوابات النواة Nuclear Pore Complex (NPC) بعد أن كان الظن أن دوره فقط تدمير البروتينات الغير مطلوبة. لاحظ أيضا العوامل الكثيرة المطلوبة لاتمام العملية. كل هذا يؤكد لنا أننا نكتشف المزيد من الوظائف و الاليات يوما بعد يوم ناهيك عن أنها كلها تتطلب قطع و أجزاء و الات كثيرة متناسقة لا علاقة لها بالخطوة خطوة التطورية بل ان الالة الواحدة كالبروتيازوم هى ذاتها تحتاج الى عدة قطع متكاملة لتعمل.
ليس هذا فحسب بل حتى بعيدا عن بدء تفعيل عمل و نسخ التسلسلات وجدت الأبحاث أن الخلية لا تترك الحمض النووى فى النواة بدون تنظيم بل تقوم بتوزيعه و تقسيمه الى نطاقات لن تستخدم كثيرا يتم ربطها قرب أطراف النواة أو الشبكة الداخلية lamina و أخرى ستعمل و هذه بدورها يتم فيها تقريب مواضع العمل المرتبطة ببعضها البعض وظيفيا أو تنظيميا حتى لو كانت متباعدة أو على كروموسومات مختلفة.
Dirar Homouz and Andrzej S. Kudlicki, “The 3D Organization of the Yeast Genome Correlates with Co-Expression and Reflects Functional Relations between Genes,” PLoS One, 8: e54699 (January, 2013)
و هذه المرحلة من التنظيم المكانى سابقة على بدء النسخ/التفعيل و صناعة ورش العمل و كل هذا يوضح أن الخلية تعرف جيدا ما تفعل و ما تريد و أين هو و لا يستعصى عليها جلب ما يبدو ظاهريا أنه لا يعمل و بلا مفاتيح تشغيل حيث تريد بجوار اليات تنظيمية بعيدة لتجعله يعمل و مجهزة ابتداءا لهذا و مستعدة له فهى ليست أخطاء صدفوية جعلت جينات زائفة تأتى بجوار اليات تحكم.
(ملحوظة: التنظيم المكانى يمكن استخدامه لغلق الجينات أيضا و تثبيط عملها و عزل نطاقات وجودها عن اليات النسخ
Giacomo Cavalli, “From Linear Genes to Epigenetic Inheritance of Three-dimensional Epigenomes,” Journal of Molecular Biology (2011)
Jingping Yang and Victor G. Corces "Chromatin Insulators: A Role in Nuclear Organization and Gene Expression" Advances in Cancer Research Volume 110, 2011, Pages 43-76
و لكن ما يعنينا فى حالة الجينات الزائفة التفعيل أكثر من التثبيط)
أضف الى ذلك ما تحدثنا عنه سابقا من عمل العناصر النقالة/الينقولات كمفاتيح تشغيل و تنظيم promoter/enhancer/ cryptic gene activator متحركة لبعض الجينات يتم ارسالها عند الحاجة أو حتى كقطع تشفير اضافية exonisation فمن الممكن أن يكون نفس النمط الوظيفى يسرى على الجينات الزائفة بل ان لدينا حالات من هذه ترتبط ارتباطا وثيقا بالصفات التى يتم تصنيف الجين كزائف على أساسها فكما ذكرنا منها أن يكون الجين بلا تسلسل تنظيمى أو ينقصه جزء من أجزاء التشفير أى أن الجينات قد تبدو زائفة عند فحصها لأن مفاتيح التشغيل و الأجزاء الناقصة ترسل اليها عند الحاجة فقط عن طريق الينقولات.
ان ما حاولنا تقديمه فى هذا المقال هو ما يمكن تسميته proof of concept أو مبادئ عمل صالحة للتطبيق على العديد من الجينات الملقبة بالزائفة فالفكرة هنا ليست أن نشير الى تسلسل بعينه لنقول هذا اكتشفوا وظيفته بل أن نفهم أن هناك مبادئ عمل فى الخلية صالحة للتطبيق حتى على ما لم نكتشف وظائفه بعد (و نفس الشئ ينطبق على جميع أنواع الخردة الأخرى و ليس على الجينات الزائفة فقط مثل عمل التكرارات كعناصر ترقيم و تنظيم و الرنا الغير مشفر كروافع و سقالات و بعض التسلسلات كبنية تحتية كيميائية و الينقولات كعمال متحركين و بعض الجينات شبه الفيروسية ككبسولات نقل و مضادات مناعية...الخ)
ان أى شخص ينظر الى الصورة الكاملة لما يحدث فى الخلية من تنظيم زمانى و مكانى و تكامل أجزاء و تنسيق ستتلاشى من رأسه تماما فكرة أن مثل هذه المنظومة غير مصممة لمجرد أننا لم نفهم بعد كيف تعمل بعض أجزاءها أو لأن بعض أجزاءها أصابها التلف (ان كان هذا هو التفسير فعلا فى بعض الحالات) لذلك فمن المهم ألا يتم التعامل مع الأمر بطريقة "وجدنا وظيفة التسلسل" لأن أسهل ما سيفعله التطورى أن يبحث عن تسلسلات أخرى لم نفهم بعد كيف تعمل و يلقيها فى وجهك زاعما أنها بلا وظيفة أو تالفة أو تسبب الأمراض. هذه هى لعبة نظرية التطور: أن تريك فقط أجزاء من الصورة و تحملها بالتفسير التطورى حتى تظل موهوما أن الأصل فى الأشياء هو الفوضى و العشوائية و سوء التصميم و ما دون ذلك هو الاستثناء. فى المقال القادم ان شاء الله نستعرض اكتشافات العلم الحديث حول دور الجينات الزائفة فى ما يسمى الشبكات التنظيمية فى الخلية.
Comments